Рак и реверсия злокачественного состояния при трансплантации ядер
Рак и реверсия злокачественного состояния с помощью трансплантации ядер.
Клонирование мышей из терминально дифференцированных лимфоцитов и постмитотических нейронов продемонстрировало, что пересадка ядер дает нам в руки инструмент для избирательного репрограммирования эпигенетического состояния клеточного генома без изменения его генетического состава. Рак вызывается генетическими, а также эпигенетическими изменениями, но влияние эпигенетики на злокачественный фенотип раковой клетки не было определено. Трансплантацию ядер раковых донорских клеток использовали как прямой подход к оценке обратимости трансформированного состояния. Действительно, предыдущие эксперименты с амфибиями показали, что ядра из клеток карциномы почки можно репрограммировать, и они будут поддерживать раннее развитие до стадии головастика ( McKinnell, 1962 ). Аналогичный результат был получен на мышах, где ядра из линии клеток медуллобластомы смогли обусловить, хотя и с низкой эффективностью, раннее развитие, в результате чего были получены эмбрионы с задержкой дальнейшего развития ( Li et al., 2003 ). Однако эти эксперименты не были однозначной демонстрацией того, что эти клоны были получены из раковых клеток, а не из загрязняющих культуру нетрансформированных клеток. Когда ядра целого ряда опухолевых клеток, в том числе клеток лейкемии, лимфомы, рака груди и меланомы, пересадили в денуклеированные мышиные яйцеклетки, большинство из них оказались способными поддерживать предимплатационное развитие до стадии нормально выглядящих бластоцист ( Hochedlinger et al., 2004 ). Следовательно, внутриклеточная среда ооцита смогла подавить злокачественный фенотип этих опухолевых клеток и сделать возможным внешне нормальное раннее развитие. Однако лишь геном от модельной меланомы, индуцированной RAS , дал начало линии клонированных клеток ES , способных дифференцироваться в большинство, если не во все линии соматических клеток в химерных мышах. Тем не менее, из-за генетических изменений, имевшихся в донорских клетках, у всех этих химер развивался рак. Эти результаты показывали, что раковое ядро после взаимодействия с цитоплазмой яйцеклетки обеспечивало дифференцировку всех линий, показывая тем самым, что злокачественный фенотип этих раковых клеток в основном определялся эпигенетическими изменениями. Другой вывод был сделан из экспериментов по клонированию ядер донорских клеток ЕС . В противоположность ядру соматической раковой клетки злокачественный фенотип эмбриональных опухолей был обусловлен генетическими изменениями, поскольку его не удавалось обратить экспозицией с цитоплазмой яйцеклетки ( Blelloch et al., 2004 ).
