Природа злокачественных новообразований
Когда мы говорим рак, то имеем ввиду более чем 100 различных разновидностей этой болезни. Но при этом у всех видов рака есть общие черты. Определим именно эти общие черты. Однако сначала отметим два принципиальных различия между раком и другими генетическими болезнями:
- Рак вызывается по большей части соматическими мутациями . Каждый индивидуальный случай заболевания происходит в результате накопления нескольких мутаций. Клетки нашего организма - это дифференцированные клетки; они распределены по категориям, типам, которые определенно отличаются друг от друга. И таких категорий около 200.
- Рак представляет собой болезнь делящихся клеток. Считается, что большинство видов рака происходит из трансформированных стволовых недодифференцированных клеток, обладающих способностью к пролиферации.
Все наши 1013 - 1014 клеток находятся под строгим контролем и зависят друг от друга. Это хорошо организованное сообщество, где каждая клетка знает, что ей позволено, а что - нет. Каждый вид клеток образует популяцию, состоящую из вполне определенного количества клеток. Клетки обмениваются информацией, регулируя скорость деления соседних клеток. Раковая клетка выходит из под этого контроля ( трансформация опухлевая ) и начинает жить по своей собственной программе, безудержно размножаясь и игнорируя сигналы окружения. Она образует множество себе подобных клеток, приобретающих способность отрываться от своего первоначального места, мигрировать в другие части тела и размножаться там, образуя метастазы . Чем дальше, тем агрессивнее становятся эти клетки, и в конце концов, когда они поражают жизненно важные системы организма, организм погибает.
Канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла , апоптоза , дифференцировки, морфогенетических реакций клетки , противоопухолевого иммунитета .
Ключевую роль в возникновении указанных свойств неопластической клетки играют нарушения функции опухолевых супрессоров и протоонкогенов . Проведенные исследования позволили идентифицировать сигнальные пути, контролируемые большинством этих генов. Выяснилось, что многие из них регулируют активность одних и тех же путей на разных этажах передачи сигналов. Оказалось, что некоторые из таких сигнальных путей одновременно вовлечены в регуляцию нескольких важнейших физиологических процессов. Продукты некоторых из опухолевых супрессоров и протоонкогенов являются местами пересечения различных сигнальных путей. Отсюда становится понятной частая встречаемость изменений генов р53 и RAS в самых разных новообразованиях - их мутации позволяют за один шаг преодолеть несколько важных этапов опухолевой прогрессии и придать неопластической клетке сразу несколько необходимых ей свойств.
В то же время для ряда новообразований, и в первую очередь для лейкозов, характерны генетические изменения, встречающиеся только при данном заболевании. К ним относятся прежде всего хромосомные транслокации, перемещающие протоонкогены и/или опухолевые супрессоры в другое место генома. Специфичность таких изменений объясняется, по-видимому, тремя основными причинами.
Во-первых, в определенных типах клеток может быть значительно повышена вероятность некоторых генетических перестроек. Так, в ходе дифференцировки В-лимфоцитов происходит запрограммированная перестройка генов иммуноглобулинов. Закономерной ошибкой таких перестроек являются хромосомные транслокации, соединяющие гены иммуноглобулинов с протоонкогеном MYC, содержащим в своем составе специфические сигнальные последовательности, которые распознаются рекомбиназами, осуществляющими перестройку генов иммуноглобулинов. Естественно предположить, что в предшественниках В-лимфоцитов такие транслокации, нарушающие нормальную регуляцию белка Myc, происходят чаще, чем другие мутации, приводящие к сходным биологическим последствиям.
Во-вторых, тканеспецифичными могут быть экспрессия или действие определенных онкогенов/опухолевых супрессоров.
В-третьих, для приобретения злокачественного фенотипа разные типы клеток могут нуждаться в неодинаковых наборах биологических свойств. Так, для гемопоэтических клеток по сравнению с клетками других тканей менее существенным представляется приобретение таких признаков, как потеря контактного торможения размножения и локомоторный фенотип. Определяющими для их злокачественной трансформации являются, по- видимому, стимуляция пролиферации, подавление апоптоза и блокирование специфической дифференцировки. Поэтому при развитии гемобластозов особой селективной ценностью обладают, очевидно, перестройки типа PML/RARa, способные сразу придавать клеткам некоторых типов эти три важнейших свойства.
Для злокачественных новообразований, в частности опухолей, характерны два основных признака:
- бесконтрольная (то есть не регулируемая внешними сигналами) пролиферация клеток и
- их способность проникать в окружающие ткани и отдаленные органы (то есть инвазивный рост и метастазирование).
Если первый признак свойственен не только злокачественным, но и доброкачественным опухолям , то второй - отличает злокачественные опухоли.
Злокачественные опухоли эпителиальных тканей носят название рак, или карцинома , а неэпителиальных (мезенхимных) тканей - саркома .
Злокачественное новообразование развивается в результате генетических нарушений в единственной клетке. Хотя некоторые злокачественные новообразования наследуются, в основном вызывающие их мутации возникают в соматических клетках либо из-за ошибок при репликации ДНК, либо под действием канцерогенов .
Единичного генетического повреждения, как правило, недостаточно для превращения клетки в опухолевую (опухолевой трансформации). Лишь накопление 5-10 мутаций в течение продолжительного времени (часто многих лет), изменяющее несколько генных продуктов, приводит к появлению злокачественного новообразования.
По мере накопления генетических нарушений в эпителиальных тканях наблюдаются следующие процессы:
- аденома
Устойчивость клетки к опухолевой трансформации обеспечивают защитные механизмы, действующие во всех периодах клеточного цикла. Если нарушена функция одного белка, то его могут заменить другие белки или метаболические пути.
В организме человека имеется более двухсот различных типов клеток. Не все они одинаково подвержены опухолевой трансформации. Некоторые клетки (в частности, кардиомиоциты , клетки волокон хрусталика , рецепторные клетки сетчатки и рецепторные клетки спирального органа ) не пролиферируют и не замещаются на протяжении всей жизни. Такие клетки исключительно редко подвергаются опухолевой трансформации. В большинстве дифференцированных тканей клетки постоянно обновляются и погибшие клетки замещаются новыми. В норме этот процесс может протекать медленно, но некоторые сигналы способствуют пролиферации полностью дифференцированных клеток с образованием таких же дочерних клеток. Например, делящиеся гепатоциты замещают стареющие, поврежденные или хирургически удаленные клетки. В тканях с быстрым обновлением клеток (например, в эпидермисе , костном мозге , слизистой кишечника ) имеется два типа клеток:
- Способные к делению ( стволовые ) клетки не дифференцированы.
- Наоборот, полностью дифференцированные клетки не способны к делению.
В результате деления стволовых клеток образуются дочерние клетки, которые либо остаются стволовыми (возмещая фракцию стволовых клеток), либо дифференцируются, в зависимости от условий и внешних сигналов. В стволовых и дифференцированных клетках экспрессируются разные гены. Экспрессия гена в данной ткани зависит не только от типа клетки, но и от внешних факторов: межклеточных контактов, взаимодействий с внеклеточным матриксом, действия гормонов, факторов роста и дифференцировки, а также от ряда других воздействий (повышения температуры, действия окислителей и облучения, сдавления или растяжения ткани).
Опухолевую трансформацию претерпевают, как правило, клетки из быстро обновляющихся тканей, в особенности если они подвергаются действию канцерогенов или пролиферируют под действием гормонов.
Генетические нарушения обычно приводят к активации протоонкогенов (их превращению в онкогены ) или инактивации генов-супрессоров опухолевого роста .
Опухолевая трансформация практически всегда вызвана генетическими нарушениями, однако в эксперименте опухолевые клетки можно получить и без повреждения генов. Так, клетки первичной эктодермы мышиного эмбриона бесконтрольно пролиферируют в культуре. После введения таких клеток животным у них развивается опухоль - тератокарцинома . В данном случае бесконтрольная пролиферация нормальных эмбриональных клеток вызвана их удалением из привычного окружения. Однако если клетки тератокарциномы вновь ввести в ранний эмбрион, то под влиянием соседних клеток они дифференцируются в клетки нормальных органов и тканей, в соответствии с местом введения. Таким образом, внешние факторы оказывают влияние на экспрессию генов в клетках-мишенях. Получая множество разных сигналов, клетка отвечает на них активацией определенного набора факторов транскрипции. От того, каков этот набор, и зависит, будет ли клетка пролиферировать, дифференцироваться или погибнет.
Таким образом, опухоль (бластома, новообразование) - патологическое образование, состоящее из качественно изменившихся клеток, отличающихся некоординированным с организмом ростом и размножением. Злокачественные опухоли обладают быстрым неконтролируемым ростом, способностью прорастать в соседние ткани и органы, разрушая их, и распространяться током крови или лимфы с образованием вторичных очагов - метастазов в близлежащие и отдаленных от первичного образования областях.
Несмотря на достигнутый в последние годы значительный прогресс в понимании базовых механизмов канцерогенеза, много вопросов остаются неясными. Среди них важное место занимают механизмы тканеспецифического действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Можно думать, что исследование этой проблемы станет в ближайшее время одной из наиболее бурно развивающихся областей онкологии.
Рак вызывается также эпигенетическими изменениями (см. " Рак и реверсия злокачественного состояния при трансплантации ядер ").
