Эпигенетика и эволюция центромер
При том значении, которое центромеры имеют для клетки и жизнеспособности организма, не может быть и речи о приобретении или утрате центромерной функции. Тогда почему же центромеры используют эпигенетические механизмы регуляции, если существенным преимуществом для отдельной клетки и организма в целом было бы иметь центромеры "зашитыми" в первичную нуклеотидную последовательность ДНК?
Можно возразить, что эпигенетическая регуляция центромерной идентичности необходима для подгонки к изменениям, происходящим в ходе эволюции с хромосомами, нуклеотидными последовательностями и белками. Исследования на млекопитающих (например, приматах и сумчатых), насекомых и организмах других таксонов показали, что приобретение и утрата центромер являются характерными событиями в эволюции хромосом ( Ferreri et al., 2005 ). Родственные виды часто различаются расположением и ассоциацией хромосомных плеч, даже в тех случаях, когда нуклеотидные последовательности ДНК почти идентичны. Эти приобретения и утраты центромер часто сопровождают транслокации и другие перестройки и, вероятно, поддерживаются ими. Например, потребность в одной, и только в одной, центромере делала бы многие из получающихся в результате дицентрических и ацентрических хромосомных перестроек бесполезными, если бы центромеры не могли инактивироваться, а неоцентромеры - активироваться ( рис. 14.8 а). Таким образом, способность перемещать центромеры из одной нуклеотидной последовательности ДНК в другую путем распространения, перескакивания или активации может ускорять эволюцию хромосом. Кроме того, в ходе эволюции в высокоповторяющихся сателлитных последовательностях очень часто происходят наращивания, сокращения и замены оснований и они могут быть связаны с изменениями в локализации центромер ( рис. 14.8 б). Центромеры растений в особенности демонстрируют в ходе эволюции быстрые и значительные изменения в нуклеотидных последовательностях ДНК и в локализации ( Hall et al., 2006 ). Неясно, однако, вызывают ли изменения ДНК перемещения центромер, или они происходят в ответ на перемещения центромер, или же и те и другие полностью независимы. Тем не менее, должен существовать механизм поддержания функции и воспроизведения центромер, не зависимый от изменений нуклеотидных последовательностей, и такой механизм обеспечивает эпигенетическая регуляция.
Сравнение аминокислотных последовательностей у центромерных белков разных видов привело к предположению, что домены, связанные с CEN-ДНК , "коэволюируют", чтобы приспособиться к изменениям в сателлитных последовательностях ( Malik and Henikoff, 2002 ; см. также главу " Варианты гистонов и эпигенетика "). Интересный компонент этой модели предполагает, что эти изменения стимулируются " мейотическим драйвом " - явлением аллельного отбора (а по умолчанию, отбора целой хромосомы), происходящего во время мейоза. Так, центромера, обладающая самым высоким сродством к белкам CEN-хроматина , достигает наибольшего успеха во включении в функциональные зародышевые клетки (т.е. в ооцит , а не в полярное тельце в случае женского мейоза) (см. другие примеры мейотического драйва в разделе " Гетерохроматин и мейотический драйв "). Это, в свою очередь, могло бы принуждать другие центромеры к тому, чтобы приспосабливаться к тем же вариантам нуклеотидных последовательностей и белков, чтобы эффективно расходиться.
Утрата такой эпигенетической метки, как CENP-A , дает другой механизм для инактивации центромеры без делеции центромерной ДНК, как показывают последствия обеднения CENP-A у многочисленных организмов ( Cleveland et al., 2003 ). Идентификация механизмов приобретения центромеры является большим вызовом, поскольку она требует приобретения эпигенетической метки в отсутствие изменений в нуклеотидных последовательностях ДНК. Исследования экспериментально индуцированных центромер у мух позволяют предположить один такой молекулярный механизм для приобретения центромеры - за счет cis-распространения таких ключевых белков центромерного хроматина, как CENP-A ( рис. 14.5 б) ( Maggert and Karpen, 2001 ). Однако эта модель не может объяснить формирование неоцентромер у человека или большинство примеров приобретения центромеры в эволюции, которое может происходить на больших расстояниях от родительской центромеры. Возможно, механизм, более соответствующий этим случаям приобретения центромеры, включает неправильную локализацию CENP-A в ответ на преходящую сверхэкспрессию, приводя к формированию эктопических кинетохоров, как это наблюдали в опытах на мухах ( Heun et al., 2006 ). Сверхэкспрессию CENP-A наблюдали в опухолях прямой кишки и груди, заставляя предполагать потенциальную связь с массивной нестабильностью генома, наблюдаемую при раке . Для прямой проверки этой гипотезы, а также ее роли в эволюции центромер необходимы дальнейшие исследования преобладания неправильной локализации CENP-A в различных типах рака у человека и сроков этой неправильной локализации в ходе инициации и прогрессии рака.
Наконец, первые центромеры могли бы быть представлены голоцентрическими хромосомами; формирование кинетохоров могло бы вначале развиваться со случайной специфичностью в отношении нуклеотидной последовательности, за чем могла следовать эволюция моноцентрических хромосом, возникающих благодаря инвазии транспозонов, экспансии сателлитной ДНК и формированию фланкирующего гетерохроматина. Однако возможно также, что голоцентрические хромосомы развились из моноцентрических хромосом благодаря утрате гетерохроматиновых граничных элементов и cis-распространению центромерного хроматина, примерно так же, как это происходит при возникновении неоцентромер у Drosophila ( Maggert and Karpen, 2001 ).
