Эпигенетическое регулирование лимфоцитопоэза: общее резюме
Каждый иммунолог знает простую истину - для изучения любого загадочного биологического процесса нет лучшего объекта, чем лимфоциты. Этому правилу следуют эпигенетические механизмы, задействованные в регуляции клетки. Обычный предшественник лимфоцита на раннем этапе развития выбирает, стать ("boring") В-клеткой или ("terrific") Т-клеткой . Для тех, кто интересуется физиологией эпигенетики, развивающиеся лимфоциты предоставляют широкие возможности для наиболее четкого выделения дискретных стадий развития. Благодаря высокой эффективности методов сортировки клеток, даже минимальная субпопуляция развивающихся и зрелых клеток может быть выделена в количестве, достаточном для наиболее требовательных технологий. Таким образом, лимфоциты дают возможность идентифицировать те гены и их регуляторы, которые принимают участие в перепрограммировании стволовых клеток в зрелые. Решающую роль в этом выборе играют транскрипционные факторы, но к ним быстро присоединяются "писатели" и "читатели" "кода модификации гистонов" .
В ходе развития В- и Т- клеток, каждый развивающийся лимфоцит должен продекларировать свою "социальную" идентичность, т.е. антигенную специфичность. Экспрессия рецептора какого-то уникального антигена развивающимися В- или Т-клетками крайне важна для их последующего отбора против опасных аутореактивных клеток, и она облегчает развитие клеток с четкими рецепторами, которые распознают неограниченное количество внешних антигенов. Для того чтобы достичь такой удивительной специфичности, каждая В- или Т-клетка проходит процесс рекомбинации гена иммуноглобулина или рецептора Т-клетки. Для того чтобы этот процесс стал возможным, локусы иммуноглобулина или рецепторов Т-клетки, охраняемые хроматином, становятся доступны механизму генной рекомбинации. Генные сегменты, разделенные количеством ДНК до 3 млн о., сближаются и лигируются, образуя уникальный ген рецептора антигенов. Процесс рекомбинации генов иммуноглобулина характеризуется всеми возможными особенностями, взывающими к ветеранам (истокам?) эпигенетики. Тот факт, что локусы иммуноглобулинов должны быть транскрибированы перед рекомбинацией, очевидным образом напоминает транскрипцию гена Xist , который индуцирует эпигенетические изменения, ведущие к инактивации Х-хромосомы. В поддержку этой точки зрения можно сказать, что метилтрансфераза гистонов Ezh2 , участвующая в инактивации Х-хромосомы, также играет важную роль и в рекомбинации генов иммуноглобулинов. Для тех, кто увлечен малыми РНК, отметим, что развивающиеся В-клетки обнаруживают двунаправленную транскрипцию в пределах локуса иммуноглобулина; таким образом появляется возможность вырабатывать дуплексы малых РНК , которые могут работать как направляющие РНК, маркируя хроматин метками, пермиссивными для рекомбинации.
Однажды появившись, В- и Т-клетки должны оставаться живыми достаточно долго, чтобы получить уорхоловские 15 минут славы. В мире иммунных клеток это означает встречу с антигеном и ответ на него. Для достижения этой благородной цели В- и Т-клетки используют все возможные средства, от транскрипционных факторов до ферментов, модифицирующих гистоны. После активации антигеном В- и Т-клетки следуют очень различными путями. Активированные Т-клетки дифференцируются в эффекторные клетки, которые продуцируют набор цитокинов, в свою очередь либо помогающих другим иммунным клеткам выполнять свои функции, либо содействующих прямому поражению мишеней. В отличие от Т-клеток, которые сохраняют свою линейную идентичность до смерти, конечная цель В-клеток - потерять свою идентичность и стать источником высокоспецифичных растворимых антител, нейтрализующих патогены. Для достижения этой цели, активированные В-клетки вступают на путь оптимизации антител, и гены иммуноглобулинов в них претерпевают мутации, повышающие сродство рецепторов к антигенам. Этот процесс выполняет индуцированная активацией дезаминаза ( AID ), но механизм, который нацеливает такой мощный "мутатор" на крошечный сегмент двухметровой геномной ДНК, неизвестен и, вероятнее всего, контролируется эпигенетически. В-клетки, которые экспрессируют высокоаффинные рецепторы антигенов, вступают в следующий раунд AID- зависимого удара по ДНК, результатом чего является переключение класса иммуноглобулинов и выработка антител других изотипов, обладающих другими возможностями защиты организма. Любопытные эпигенетики несомненно найдут, что в этой, так называемой, рекомбинации-переключателе класса иммуноглобулинов много такого, что напоминает явления, которые имеют место при элиминации ДНК у Tetrahymena , теломерном сайленсинге у дрожжей и инактивации Х-хромосомы у млекопитающих. Рано или поздно В-клетки, которые исчерпали возможность улучшение антител, встретят антиген. Это событие ведет к значительному перепрограммированию генома, что лишает В-клетки их идентичности и приводит к генерации плазматических клеток , продуцирующих антитела. Хотя транскрипционный контроль этого жизненно важного процесса хорошо известен, механизм массовой дедифференцировки В-клеток представляет большой интерес для тех, кто ищет способы по желанию изменять идентичность клетки. Трудно переоценить практическое значение изучения эпигенетических механизмов, лежащих в основе дифференцировки и функционирования лимфоцитов. При многих лимфоидных раках происходит избыточная экспрессия различных метилтрансфераз гистонов , и их таргетинг специфическими ингибиторами может помочь остановить рост и распространение раковых клеток. Имея обширные знания о факторах, контролирующих дифференцировку лимфоцитов из стволовых клеток, можно ожидать, что лимфоциты будут в числе первых клеток, которые будут перепрограммированы из стволовых клеток для терапевтических целей. Итак, волнения, связанные с наукой полезно для иммунитета, и эта важная истина делает эпигенетику лучшим иммуностимулятором.
