SOD1 (ген СОД1): мутации, вызывающие БАС
Rosen и др. высказали две гипотезы о возможных механизмах, связывающих семейный БАС и мутации в гене СОД1 . Cогласно первой мутации ведут к снижению активности фермента и накоплению в клетке токсичных свободнорадикальных соединений. По второй гипотезе мутации напротив активируют СОД1 и тем самым вызывают повышение уровня перекисных соединений и образование токсичных ОН радикалов. Последняя гипотеза нашла свое подтверждение в работах Gurney и др. ( Gurney M.E. et al., 1994 ). Ими было показано, что усиленная экспрессия гена СОД1 у трансгенных мышей приводит к специфичным поражениям мотонейронов , особенно в области аксонов . При этом активно экспрессирующаяся мутантная форма СОД1 может обладать доминантно-негативным эффектом в отношении фермента дикого типа, что может объяснить доминантное наследование миссенс мутаций в гене СОД1- основного типа мутаций при семейном БАС с мутациями в гене СОД1.
Точку зрения на активацию СОД1 при вызывающих БАС мутациях подтверждают данные Pardo и др. по анализу распределения фермента в разных типах нейронов у здоровых лиц и у больных БАС. При этом было обнаружено селективное накопление СОД1 в мотонейронах, но не в нейронах других типов, у больных БАС ( Pardo C.A. et al., 1995 ).
Однако свое экспериментальное подтверждение нашла и гипотеза о снижении активности СОД1 в результате мутаций в одноименном гене как причине БАС. В опытах по ингибированию активности фермента антисмысловыми олигонуклеотидами к мРНК СОД1 было показано, что хроническая недостаточность СОД1 приводит к гибели в результате апоптоза нейронов спинного мозга и в том числе мотонейронов ( Rothstein J.D. et al., 1994 ).
Таким образом, нельзя считать окончательно решенным вопрос о том, к какому эффекту приводят вызывающие БАС мутации в гене СОД1 - активации или инактивации фермента. Один из возможных путей ответа на этот вопрос связан с дальнейшим изучением вызывающих БАС мутаций в гене СОД1 и возможной дальнейшей биохимической характеристикой этих мутаций.
Описано более 50 мутаций в гене СОД1, вызывающих БАС, причем большинство мутаций относятся к миссенс мутациям и только 4 - к мутациям со сдвигом рамки считывания и мутациям сплайсинга. В основном все мутации являются редкими и найдены только в нескольких семьях. Исключение составляет мутация с заменой в 4 положении аланина на валин - она найдена примерно у трети больных БАС с мутациями в гене СОД1 ( Deng H.-X. et al., 1993 ). При этом распределение мутаций по длине гена СОД1 неравномерно - так, только две мутации найдено в экзоне III ( Orrel R.W. et al., 1997 ). В остальных экзонах кластерирования мутаций не выявлено.
Отдельные из выявленных при БАС мутаций были протестированы на активность СОД1 путем экспрессии мутантных вариантов гена СОД1 в бакуловирусах и, по крайней мере для двух мутаций - Глицин-41-аспарагин, гистидин-43-аргинин, было показано снижение активности до 50-60% от нормы. В то же время еще одна, вызывающая БАС, мутация - глицин-85-аргинин - не приводит к изменению активности СОД1 ( Fujii J. et al., 1995 ).
С другой стороны, мутация аланин-4-валин в при анализе СОД1 указывает на повышенную активность мутантного фермента в отношении модельного субстрата ( Rosen D.R. et al., 1994 , Wiedau- Pazos M. et al., 1996 ). Таким образом, и в этом случае прямой анализ активности мутантных вариантов СОД1 не позволяет сделать определенного вывода о том, что является причиной БАС - активация или инактивация СОД1 в результате мутации.
Однако независимо от этого очевидно, что мутации в гене СОД1 являются одной из важной причин семейного БАС . Мутации в этом гене выявлены и у больных со спорадическим БАС , хотя они встречаются у таких больных реже, чем у больных с семейным БАС. Дальнейший анализ спорадических случаев БАС позволит лучше понять вклад генетических факторов в патогенез заболевания и окончательно решить вопрос о том, существуют ли истинно спорадические случаи БАС без какой-либо генетической патологии - будь то в гене БАС или каком-либо другом гене.
