Рецепторы нейротрофинов: введение

Рецепторы нейротрофинов, получившие название Trk-рецепторов , являются членами большого семейства рецепторных тирозинкиназ ( RTK ) и имеют ряд общих свойств с другими членами этого семейства - рецепторами митогенных факторов роста [ Kazlauskas ea 1994 , Ip ea 1994 , Klein ea 1994 ].

Нейротрофин, связываясь со специфическим рецептором-тирозинкиназой, вызывает димеризацию двух рецепторных молекул с последующим аутофосфорилированием их внутриклеточных киназных доменов по определенным тирозиновым остаткам [ Kaplan ea 1991 , Kaplan ea 1991 , Kaplan ea 1994 , Kaplan ea 1997 ] ( рис. 1 ).

Активированный киназный домен запускает внутриклеточные каскады передачи сигнала, аналогично тому, как это происходит при активации под действием митогенных факторов роста. В этом механизме действия и заключается основное общее свойство рецепторов нейротрофинов и других пептидных факторов роста, объединяющее их в одно семейство. Это же свойство позволяет нейротрофиновым рецепторам при эктопической продукции в нейейронных клетках запускать в ответ на действие нейротрофинов обычный митогенный процесс. И наоборот - при экспрессии генов рецепторов митогенных факторов роста в нейронах последние приобретают способность выживать в культуре при поддержке соответствующих митогенных факторов. К концу 90-х гг были известны три тирозинкиназных рецептора TrkA , TrkB и TrkC - пяти известных нейротрофинов [ Ip ea 1994 ]. TrkA является специфическим рецептором NGF, TrkC - NT3, a TrkB -BDNF и NT4/5. Кроме того, NT3 может связываться, хотя и с более низкой специфичностью, с TrkB и TrkA [ Bothwell ea 1995 , Dechant ea 1994 ]. Еще более сложной проблему рецепции и передачи сигнала нейротрофинов делает наличие второго принципиально отличного от Trk рецептора этих молекул, так называемого низкоаффинного рецептора (p75NTR)

Существуют подтипы Trk-рецепторов - TrkA (наибольшая аффинность к NGF), TrkB (наибольшая аффинность к BDNF и NT-4) и TrkC (наибольшая аффинность к NT-3). При этом возможно связывание Trk-рецепторов и нейротрофинов в различных сочетаниях. В центральной нервной системе TrkA экспрессируется в основном холинергическими нейронами базальных ядер переднего мозга. Hаиболее распространенным в мозге является подтип TrkB [ Bibel ea 2000 ].

Связывание нейротрофинов с рецептором приводит к его димеризации и активации тирозинкиназного домена. Затем происходит автофосфорилирование цитоплазматического домена Trk-димера [ Jing ea 1992 ] и активация адапторных молекул, запускающих ферментативные каскады (в основном протеинкиназы), передающие сигнал в ядро. TrkA TrkB TrkC