NO: комплексное действие на клетку
NO действует на многие регуляторные и метаболические системы клеток, проявляя себя в двух качествах: как носитель межклеточного паракринного сигнала и как внутриклеточный вторичный посредник. Основные мишени окиси азота - это белки, содержащие гем, переходные металлы или активные тиольные группы. Сенсоры различаются по чувствительности к NO. Растворимая цитоплазматическая гуанилатциклаза активируется при наномолярных концентрациях NO. Дальнейшее действие связано с активацией cGMP-зависимой протеинкиназы и снижением уровня свободного Са2+ в клетках. Активация системы cGMP и других эффекторных систем делает возможной быструю и обратимую регуляцию тонуса сосудов, повышает пластичность нейронов, оперативно влияет на секрецию эндокринных и паракринных факторов, таких как инсулин, простагландины и лейкотриены. Цитокины индуцируют независимый от Са2+ изофермент NO-синтазы, что вызывает постоянную и продолжительную выработку NO в компетентных клетках.
Долговременное действие NO на клетки-мишени проявляется в нитрозилировании тиолов и подавлении железосерных центров в белках. Для этих реакций необходимо образование пероксинитрита и потому проявление многих эффектов NO зависит от баланса концентраций NO и 0-. Интенсивность ответа также зависит от взаимного соотношения активностей многих компонентов внутриклеточных сигнальных систем: протеинкиназ, протеинфосфатаз, вторичных посредников и факторов транскрипции. Долговременное действие NO ориентировано на активацию защитных систем клеток и во многом аналогично действию других стрессовых агентов, многие из которых, такие как IFN-aльфа, IFN-гамма, IL-1 и TNFaльфа- сами являются индукторами NO-синтазы.
Легко проникая через плазматические мембраны и межклеточное пространство, не нуждаясь в посредничестве специфических мембранных рецепторов, NO расширяет зону действия тканевых гормонов и других факторов межклеточной сигнализации, регулирующих реакции иммунного ответа, а также миграцию, рост и дифференцировку клеток.
Оксид азота может участвовать в системе внутри- и межклеточной сигнализации [ Bult, ea 1990 , Barinaga, ea 1991 ], воздействуя на клетки глии или окружающие нейроны [ Meller, ea 1993 ] ( рис. 3 ). Снижение содержания цитоплазматического cGMP при активации клеточных рецепторов глутаматом и его производными является NO-зависимым процессом. При этом в зависимости от уровня продукции NO это соединение может как ингибировать, так и потенцировать высвобождение глутамата и аспартата [ Segieth, ea 1995 ].
Кроме того, NO защищает головной мозг от ишемических и нейротоксических инсультов , контролирует осцилляторную активность нейронов [ Pape, ea 1992 ], но вместе с тем может вызывать гибель посредством апоптоза клеток корковых нейронов [ Chabrier, ea 1992 , Palluy, ea 1996 ] и астроцитов [ Amin, ea 1997 ].
