NO индуктор апоптоза
По-видимому, распространенное в физиологических условиях проявление цитотоксического действия NO - это инициация апоптоза [ Turpaev ea 1997 , Messmer ea 1996 , Kim ea 1995 , Albina ea 1993 ].
При индукции апоптоза окисью азота митохондрии выполняют функцию сенсора этой сигнальной молекулы. Эти органеллы содержат большое количество гемсодержащих и железо-серных белков, с которыми, как упоминалось, NO (или ONOO -) активно соединяются даже при относительно низких наномолярных концентрациях [ Drapier ea 1996 ]. Активность митохондриальных белков суммируется в форме трансмембранного электроосмотического потенциала дельта пси m# , и их ингибирование окисью азота вызывает деполяризацию внутренней митохондриальной мембраны [ Hortelano ea 1997 ].
Снижение дельта пси m до критического уровня вызывает открытие митохондриальных пор и полную деэнергизацию митохондрий, что способствует выходу в цитоплазму специфической протеазы AIF . Этот фермент расщепляет и активирует предшественник протеазы ICE , которая в свою очередь активирует ADP-рибозилтрансферазу и латентную ДНКазу , и инициирует дальнейшие превращения апоптоза [ Petit ea 1996 , Скулачев ea 1996 ].
Ингибирующий апоптоз белок Вс1-2 способен подавлять апоптоз, вызванного действием NO [ Melkova ea 1997 , Messmer ea 1996 ].
Окись азота, по-видимому, способна инициировать несколько независимых друг от друга программ гибели клеток. Показано, например, что NO вызывает накопление в клетках фактора р53 [ Messmer ea 1994 ], который исполняет ключевую роль в активации апоптоза, индуцируемого радиационным или химическим повреждением ДНК [ Cuff ea 1996 ].
Результаты исследований 90-х гг позволили сделать предположение, что активация NO-синтазы может выполнять не только положительную роль, но и служить причиной гибели посредством апоптоза макрофагов [ Sarih, ea 1993 , Suzuki, ea 1996 ], их костномозговых предшественников [ Maciejewski, ea 1995 ], тимоцитов [ Fehsel, ea 1995 ], клеток поджелудочной железы [ Loweth, ea 1997 , Messmer, ea 1994 ], миобластов скелетных мышц [ Stangel, ea 1996 ], клеток корковых нейронов [ Palluy, ea 1996 ], гладкомышечных клеток [ Fukuo, ea 1996 ], фибробластов [ Khan, ea 1997 ] и клеток саркомы М5076 [ Xie, ea 1995 ]. На опухолевых линиях RAW 264.7 (макрофаги) и RINm5F (клетки поджелудочной железы) показано, что этот эффект NO сопровождается стимулированием экспрессии гена p53 [ Messmer, ea 1994 ]. Эксперименты с клетками линии лейкемии человека HL-60 выявили участие активации поли(АОР-рибоза)-синтетазы в индуцированном NO апоптозе [ Kuo, ea 1996 ].
Существует мнение, что одной из основных мишеней NO при развитии апоптоза являются митохондрии [ Richter, ea 1996 ]. В то же время имеются и противоположные данные, свидетельствующие о том, что инактивация NO- синтазы В-лимфоцитов человека, напротив, усиливала их апоптоз [ Mannick, ea 1994 ]. Показано, что дегенерация яичниковых фолликулов, протекающая по апоптозному механизму, предотвращается интерлейкином-lb через повышение синтеза NO [ Chun, ea 1995 ]. На апоптоз перитонеальных нейтрофилов, продуцирующих NO, не влияли ни его доноры ( SNAP ), ни ингибиторы NO-синтазы ( L-NMMA , L-NIO ) [ Fierro, ea 1995 ].
Необходимо отметить, что синтез NO осуществляется гораздо интенсивнее мононуклеарными фагоцитами грызунов (мыши, крысы), чем других видов животных [ Hey, ea 1995 , Schneemann, ea 1993 ].
