Антисмысловые РНК и патология
Для образования в клетке антисмысловых РНК достаточно возникновения инверсии кодирующей части экспрессируемого гена, расположенной за промотором, направляющим транскрипцию этого гена. В таком случае может осуществляться инактивация самого гена, в котором произошла инверсия, и будет образовываться антисмысловая РНК, комплементарная нормальной мРНК мутировавшего гена. К аналогичным результатам будут приводить и транслокации кодирующих частей генов (с одновременной инверсией) под контроль промоторов других активно экспрессирующихся генов. Мутации, приводящие к образованию антисмысловой РНК, должны сопровождаться подавлением экспрессии аллельного гена, расположенного на гомологичной хромосоме, и даже целого семейства гомологичных генов. Следствием этого должно быть резкое снижение уровня и даже полное отсутствие в мутантной клетке белкового продукта мутантного гена с образованием фенокопий.
Примером, демонстрирующим потенциальную важность этих мутаций в развитии патологических состояний организма, могут служить возможные последствия инактивации с помощью механизма генов-супрессоров опухолевого роста, называемых также рецессивными онкогенами или антионкогенами. Различные формы такого онкологического заболевания, как ретинобластома , возникают вследствие инактивации в единственной клетке-предшественнице обеих копий одного гена - RB1 . В случае наследуемых форм ретинобластомы один мутантный аллель гена RB1 наследуется от одного из родителей больного, тогда как другой образуется в результате соматической мутации в малигнизирующейся клетке- предшественнице опухоли. При спорадической ретинобластоме инактивация обоих аллелей гена должна произойти в одной клетке, что является редким событием.
Предлагаемая модель с участием антисмысловых РНК объясняет, каким образом инактивация обоих аллельных генов RB1 может происходить в результате одного мутационного события: инверсии части кодирующей последовательности гена RB1 или одновременной инверсии и транслокации части гена в новый хромосомный локус под контроль сильного промотора другого гена.
У млекопитающих известны не менее 12 хромосомных локусов, утрата которых в результате делеций сопровождается малигнизацией клеток и которые содержат другие гены-супрессоры опухолей. Каждый из этих локусов потенциально может быть инактивирован с помощью эндогенных антисмысловых РНК. Следовательно, концепция антисмысловых РНК дает простое объяснение молекулярных механизмов одновременной инактивации аллельных рецессивных онкогенов в живом организме с последующей малигнизацией клеток и развитием опухолей.
