Промутагены и проканцерогены: метаболическая активация
Существует множество химических соединений, которые приобретают мутагенную активность после биохимических превращений внутри организма. Такие химические соединения получили название промутагенов, а процесс их ферментативного превращения в мутагены - метаболической активации.
Любой организм подвергается непрерывной атаке экзогенными химическими соединениями - ксенобиотиками , для защиты от которых у него имеются ферментативные механизмы. Процесс метаболизма ксенобиотиков в организме разделяют на две фазы.
Во время первой фазы метаболизма ксенобиотиков происходит ферментативное введение в их молекулы небольших полярных групп (например, гидроксильных), что делает молекулы ксенобиотиков более водорастворимыми. Во второй фазе метаболизма происходит конъюгация преобразованных в первой фазе молекул ксенобиотиков с еще более полярными химическими группировками, в частности, с остатками глюкуроновой кислоты, сульфатов или глицина.
Среди ферментов, принимающих участие в первой фазе метаболизма ксенобиотиков, наиболее хорошо изученными являются цитохромы группы Р-450 . Эти ферменты в организме представлены большим числом (более 20) изоформ, каждая из которых обладает широкой субстратной специфичностью, и способны метаболизировать множество экзогенных и эндогенных химических соединений.
Для окисления субстрата цитохром Р-450 чаще всего использует электроны свободного кислорода, поступление которых к ферменту опосредовано NAD(P)H и флавопротеиновой редуктазой . Молекулы цитохрома Р-450 интегрированы в мембраны и при гомогенизации клеток ассоциированы с фракцией микросом. На рис. I.53 представлен механизм метаболической активации 1,2-бензпирена (БП) - одного из наиболее сильных проканцерогенов . БП широко распространен в окружающей среде и в больших количествах образуется при горении нефтепродуктов, табака, а также при других термических воздействиях на органические соединения.
Метаболические превращения БП по эпоксид-диольному пути начинаются с его эпоксидирования в положении 7,8 определенной изоформой цитохрома Р-450, ассоциированной с мембранами микросом. Полученный эпоксид гидролизуется эпоксидгидролазой в соответствующий диол БП. Далее под действием другой изоформы цитохрома Р-450 происходит образование предпочтительно двух диастереомеров эпоксида в положении 9,10 и других минорных производных ( рис. I.53 ). Оказалось, что изомер (+)-анти-БПДЭ как in vitro, так и in vivo нестабилен и ковалентно связывается преимущественно с N2-атомом дезоксигуанозина ДНК своим С10-атомом с образованием аддуктов БПДЭ-ДНК.
Метаболическая активация ксенобиотиков с образованием реакционноспособных метаболитов является одной из основных причин генотоксичности множества химических соединений окружающей среды. Число известных мутагенов непрерывно растет благодаря созданию высокочувствительных методов оценки мутагенной активности . Почти все мутагены одновременно являются канцерогенами - веществами, вызывающими возникновение злокачественных опухолей, хотя обратное утверждение не всегда верно.
Химические мутагены экзогенные
