ДНК-топоизомеразы, ингибиторы топоизомераз и микроцин B
ДНК-топоизомеразы управляют топологическим состоянием ДНК и делают возможным протекание фундаментальных клеточных процессов, таких как репликация , транскрипция и сегрегация хромосом . Изучение ингибиторов топоизомераз важно как с точки зрения понимания механизмов действия этих ферментов, так и для разработки новых лекарств. Топоизомераза II человека является мишенью противоопухолевых препаратов , а бактериальная топоизомераза II типа - ДНК-гираза - является мишенью фторхинолонов , наиболее мощных из используемых в настоящее время антибиотиков широкого спектра действия . Поиск, изучение и целенаправленное создание новых ингибиторов ДНК-топоизомераз является важной научной задачей. Данная работа посвященa исследованию природного пептидного антибиотика микроцина Б . Гены, отвечающие за продукцию и устойчивость к микроцину Б закодированы на плазмиде , присутствующей в некоторых штаммах E. сoli .
Антибиотик микроцин Б обладает бактерицидным действием и активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий . Зрелый микроцин представляет собой 47-аминокислотный пептид, пост- трансляционно модифицированный с помощью специального ферментативного комплекса. Эти модификации включают в себя циклизации остатков серина и цистеина , приводящие к появлению ароматических оксазольных и тиазольных гетероциклов в составе молекулы. Такой тип модификации является широко распространенным в природе и за последние несколько лет было выявлено множество классов природных соединений, синтезируемых на рибосомах и модифицируемых аналогичным образом. Выбор аминокислот, подвергаемых циклизации определяется контекстом, тем не менее, подробности этого процесса остаются загадкой.
Мишенью микроцина Б является ДНК-гираза. Связывание микроцина с комплексом гираза-ДНК приводит к ингибированию реакции переноса участка сверхспирализованной ДНК черех двуцепочечный разрыв, образуемый ДНК-гиразой. Накопление двухцепоченых разрывов приводит к остановке репликации ДНК и к гибели бактериальной клетки. Точный механизм ингибирования ДНК-гиразы микроцином Б неизвестен, также как и район ДНК-гиразы, с которым взаимодействует микроцин.
