Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II: общие сведения
ДНК-топоизомераза II является молекулярной мишенью множества противоопухолевых препаратов . Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II можно поделить на две группы: ингибирующие сшивание двуцепочечного разрыва ДНК, внесенного топоизомеразой ( этопозид (VP-16) , тенипозид , интеркаляторы - доксорубицин и амсакрин ), и стимулирующие образование двуцепочечных разрывов ( элиптицины , азатоксины , хинолон CP-115 , хинолон 953 ). Интеркалятор доксорубицин в высокой концентрации стимулирует образование двуцепочечных разрывов в составе тройного комплекса с ДНК-топоизомеразой и ДНК, однако в низкой концентрации он изменяет структуру ДНК таким образом, что ДНК-топоизомераза II не может с ней связаться, а значит, препятствует образованию тройного комплекса. Есть также еще один механизм ингибирования: ингибиторы, не связывающие ДНК, такие как ICRF 187 , блокируют гидролиз АТФ, образуя тупиковые комплексы.
Индукция образования тройных комплексов ингибитора, ДНК-топоизомеразы II и ДНК до конца не объясняет их противоопухолевой активности, так как ДНК-топоизомераза II есть во всех клетках организма. Комбинированное введение ингибиторов ДНК-полимеразы II с ингибиторами транскрипции или трансляции может уменьшить их цитотоксичность. Альтернативным и более перспективным решением этой задачи является создание ингибиторов, селективных в отношении Top2альфа .
Механизм репарации тройных комплексов с ДНК-топоизомеразой II плохо изучен. Было показано, что происходит деградация ДНК-топоизомеразы II с помощью протеасомы , что приводит к образованию двуцепочечных разрывов [ 104 ]. Затем происходит удаление фосфатов с разорванных 5'-концов с помощью 5'-тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы [ 105 ], за которым, по-видимому, следует лигирование ДНК. Отсутствие ДНК-гиразы у высших организмов делает ее удобной мишенью для антибиотиков, кроме того ДНК-гираза является жизненно-важным ферментом, без которого невозможны репликация и транскрипция. Сложность каталитического цикла ДНК-гиразы позволяет ингибировать фермент разными способами, то есть на разных стадиях каталитического цикла. Наиболее изученными ингибиторами ДНК-гиразы являются хинолоны и кумарины . Хинолоны уже в течение многих лет применяются в клинической практике, к ним принадлежат одни из самых эффективных в настоящее время анибиотиков - ципрофлоксацин и гемифлоксацин . Хинолоны не токсичны для ферментов человека, поскольку чувствительность ДНК-гиразы к ним на несколько порядков выше, чем таковая у ДНК-топоизомераз II типа человека . Однако в настоящее время большую актуальность приобретает проблема резистентности к хинолонам, что ограничивает их использование в клинике. Кумарины менее успешны как лекарственные средства из-за их плохой растворимости и высокой токсичности.
