Нейропередача диффузная: взаимодейстаие сигналов
Существует много сходного и различного в принципах организации диффузных глутамат- и ГАМКергической нейропередач. Различия отчасти связаны с биофизическими свойствами рецепторов. Например, если ГАМКергическое тоническое торможение охарактеризовано в ряде независимых друг от друга исследований [ Bai ea 2001 , Nusser ea 2002 , Stell ea 2002 ], то свидетельств о наличии тонического глутаматергического тока относительно мало [ Sah ea 1989 ]. Для поддержания постоянного тока ионотропный рецептор должен не только обладать высокой аффинностью к агонисту и реагировать на небольшие изменения в его внеклеточной концентрации, но и обладать очень медленной десенситизацией . Благодаря высокой аффинности к глутамату каинатные рецепторы могли бы быть идеальным кандидатом, опосредующим тонический ток . Однако их сходная с синаптическими AMPA-рецепторами быстрая кинетика десенситизации не позволяет им поддерживать тонический ток [ Lerma ea 1993 ].
Наличие большого числа субъединичных композиций позволяет существовать набору ГАМКА рецепторов, обладающих подходящими биофизическими свойствами для поддержания тонической проводимости [ Семьянов ea 2002 , Mehta ea 1999 ]. Вероятно, такой дисбаланс в работе возбуждающих и тормозных внесинаптических ионотропных рецепторов является необходимым для предотвращения чрезмерной возбудимости нейронной сети гиппокампа- структуры, чувствительной к эпилептогенезу [ Семьянов ea 2001 , Dalby ea 2001 ]. Большинство исследований, посвященных диффузной глутамат- и ГАМКергической нейропередаче, фокусируют свое внимание на определенном типе рецептора, воспринимающего диффузный сигнал. Однако как происходит интеграция сигнала на уровне разных рецепторов или разных медиаторных систем, остается за рамками этих работ. Например, повышение внеклеточной концентрации глутамата оказывает влияние как на аксональные каинатные рецепторы, так и пресинаптические метаботропные рецепторы группы III в гиппокампальных интернейронах [ Kullmann ea 2002 , Semyanov ea 2001 , Semyanov ea 2000 ]. При этом каинатные рецепторы усиливают зависимое от потенциалов действия высвобождение ГАМК, а метаботропные рецепторы, наоборот, снижают экзоцитоз медиатора. На первый взгляд метаботропные рецепторы группы III и каинатные рецепторы должны оказывать противоположное действие на эффективность ГАМКергической передачи, поскольку оба эффекта могут подавить друг друга при физиологических условиях, когда ни один из классов рецепторов не блокирован фармакологически. Однако существуют небольшие, но важные различия в механизмах модуляции ТПСТ этими двумя классами рецепторов, приводящие к предположению о комплиментарности эффектов. Рецепторы mGluRIII оказывают эффект непосредственно на высвобождение нейропередатчика, что связано с их расположением на пресинаптическом участке [ Shigemoto ea 1997 , Shigemoto ea 1996 ]. По этой причине L-AP4 подавляет как зависимые от потенциалов действия спонтанные ТПСТ, так и независимые миниатюрные ТПСТ в интернейронах [ Cossart ea 2001 , Semyanov ea 2000 ]. Каинатные рецепторы приводят к деполяризации аксонов интернейронов и облегчению возникновения в них потенциалов действия, а следовательно, усиливают зависимые от потенциалов действия спонтанные ТПСТ [ Semyanov ea 2001 ]. Таким образом, одновременная активация обоих типов рецепторов эндогенным агонистом "контрастирует" зависимые от потенциалов действия ТПСТ ("сигнал") по отношению к независимым миниатюрным ТПСТ ("шум"), подавляя преимущественно последние и снижая тем самым фоновое торможение [ Kullmann ea 2002 ]. Совместная активация внесинаптических ГАМКА и ГАМКВ рецепторов за счет диффузной ГАМК не была систематически исследована. Известно, что повышение внеклеточной концентрации этого нейропередатчика ведет к усилению тонического торможения интернейронов и пирамидных клеток в гиппокампе [ Semyanov ea 2002 ] и активации пресинаптических ГАМКВ рецепторов, снижающих эффективность глутамат- и ГАМКергической синаптической передач [ Isaacson ea 2000 , Isaacson ea 1993 , Semyanov ea 2000 ]. Как эти эффекты вместе отразятся на общей возбудимости нейрональной сети остается неясным. В предыдущих разделах настоящего обзора обсуждалось влияние диффузных глутамата и ГАМК на нейронную возбудимость и эффективность синаптической передачи. При этом взаимодействие между самими диффузными системами осталось за кадром. К настоящему моменту проведено сравнительно немного исследований, посвященных этому вопросу. Таковыми, например, являются исследования влияния активации внесинаптических каинатных рецепторов в интернейронах гиппокампа на повышение внеклеточной концентрации ГАМК [ Семьянов ea 2003 , Frerking ea 1999 ]. Активация каинатных рецепторов приводит к деполяризации аксонов интернейронов, увеличению зависимого от потенциалов действия высвобождения ГАМК и накоплению ее во внеклеточном пространстве [ Semyanov ea 2001 ]. Накопление внеклеточной ГАМК приводит к активации пресинаптических ГАМКВ рецепторов на тормозных и возбуждающих терминалях и тонической активации ГАМКА рецепторов. Вероятно, предложенная схема не исчерпывает всех возможных эффектов диффузных сигналов в нейронной сети. Однако она показывает, насколько более сложно организована система обработки информации в гиппокампе по сравнению с традиционной синаптической схемой его организации.
