Генетическая нестабильность, возраст и ослабление репарации ДНК
В данном разделе рассматривается влияние возрастных изменениий эффективности ДНК-репарации .
Возраст-зависимая потеря теломерных последовательностей является результатом не только недорепликации ДНК, но и низкой активности процесса репарации теломер , которая снижается с возрастом ( Kruk P.A. et al, 1995 ). При репликативном старении снижается эффективность системы, распознающей ДНК-повреждения и участвующей в репарации всей геномной ДНК. В частности, накопление повреждений ДНК с возрастом может быть связано с наблюдаемым снижением уровня Ки-аутоантигенов ( р70 и р86 ), ДНК-зависимой протеинкиназы и PARP ( Salminen A. et al, 1997 ), играющих важную роль в репарации одноцепочечных разрывов . Было показано, что клетки, дефектные по Ки86 и ДНК-зависимой протеинкиназе, проявляют хромосомную нестабильность ( Morgan W.F. et al. 1998 ). При атаксии-телеангиэктазии , симптомами которой являются преждевременное старение , генетическая нестабильность и повышенная радиочувствительность , обнаружена мутация в гене ATM ( ген ATM сенсирует ДНК-повреждение и активирует репарацию ( Baskaran R. et al. 1997 ; Morgan S.E. et al. 1997 ).
Большим успехом молекулярно-генетического подхода к проблеме старения можно считать открытие и определение клеточной функции гена синдрома Вернера , наследственного заболевания с клиническими симптомами преждевременного старения. Ген WRN кодирует ядерный белок , гомологичный различным геликазам ( RecQ , BLM , SGS1 ), участвующим в процессах репарации и репликации ДНК ( Jaiwinski S.M., 1996 ; Pennisi E., 1996 ; Gray M.D. et al. 1997 ; Marciniak R.A. et al. 1998 ). Установлено, что роль WRN-хеликазы состоит в поддержании геномной стабильности, кроме того, она участвует в механизмах апоптоза ( Wit J. et al. 1998 ). Исследование фибробластов больных синдромом Вернера показало уменьшение потенциала делений в культуре клеток и 10-кратное увеличение темпа спонтанных мутаций, а также быстрое снижение теломерной длины ( Finch C.E., Tanzi R.E., 1997 ; Guarente L., 1998 ; Inclair D. et al. 1998 ). В лимфоцитах больных увеличена частота транслокаций ( Inclair D. et al. 1998 ). Как оказалось, гомолог гена WRN у дрожжей, ген SCSI , также участвует в клеточном старении. Он кодирует АТФ-зависимую ДНК-хеликазу , которая взаимодействует с топоизомеразами II и III . Мутации в SCSI приводят к увеличению геномной нестабильности, включая 7-кратное повышение рекомбинации в прителомерной области ( Guarente L., 1998 ; Inclair D. et al. 1998 ; Watt P.M. et al. 1996 ). Линии дрожжей с 5С57- делецией имеют укороченную продолжительность жизни и преждевременно проявляют фенотип старения, включающий стерильность и нуклеосомную фрагментацию ( Inclair D. et al. 1998 ).
Таким образом, нестабильность генома при старении может быть обусловлена возраст-зависимым снижением эффективности механизмов ДНК-репарации .
