Субстраты пресенилинов
После обнаружения Notch и APP как функционально важных субстратов внутримембранного протеолиза, регулируемого пресенилинами, был выявлен целый ряд других субстратов пресенилинов ( табл. 2 ). Все субстраты пресенилинов - трансмембранные белки типа 1 - с протяженным эктодоменом и коротким цитоплазматическим С-концом. Эктодомен подвергается первичному протеолитическому расщеплению металлопротеазами вблизи мембраны с образованием так называемого дельта-продукта - субстрата для пресенилин-зависимой секретазной активности. Этот протеолиз, приводящий также к высвобождению эктодомена, регулируется протеинкиназой С ( ПKC ) и усиливается при действии известных ПKC-активаторов - 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетата ( TPA ) или форбол-12-миристат-13-ацетата ( PMA ) ( Schlondorff, 1999 ).
Далее дельта-продукт расщепляется в мембранном домене гамма-секретазой , при этом наружный продукт протеолиза может секретироваться во внеклеточное пространство (как Aбета, P3), а внутренний домен ( ICD ) может попадать в цитоплазму и далее в ядро. Интересно, что практически все субстраты пресенилина содержат в цитоплазматической части белка, прилегающей к мембране, сигналы ядерной локализации , направляющие ICD в ядро для регуляции активности ряда генов. Функции сигнальных путей субстратов пресенилинов до сих пор малоизученны, но путь образования активного ICD, регулируемый гамма-секретазой, по-видимому универсален.
Таким образом, изучение строения и функций гамма-секретазного комплекса представляется важным для понимания регуляции множества физиологических процессов в клетке и организме.
