Notch-рецептор: общие сведения
К наиболее известным субстратам пресенилинов относится и Notch - важный рецептор сигнальной трансдукции, регулирующий выбор путей дифференцировки различных клеток в развитии многоклеточных организмов. Семейство Notch включает эволюционно консервативные белки типа 1 - с одним трансмембранным доменом, протяженным эктодоменом, направленным во внеклеточное пространство, и более коротким цитоплазматическим C-концом. Эктодомен белка содержит EGF-подобные повторы, необходимые для связывания лиганда. После синтеза белок Notch подвергается протеолитическому расщеплению в сайте S1 фурин-подобной конвертазой ( рис. 4 ) и транспортируется в клеточную мембрану в виде гетеродимера ( Logeat, 1998 ). Активация сигнального пути Notch зависит от связывания лигандов - трансмембранных рецепторов соседних клеток, принадлежащих к семействам DSL (Delta/Serrate/Lag-2) ( табл. 1 ). Связывание лиганда активирует протеолиз в S2 сайте при участии металлопротеазы TACE и с образованием дельтаNotch С-концевого фрагмента (или NEXT - от Notch Extracellular Membrane Truncation ) ( Brou, 2000 , рис. 4 ). ДельтаNotch подвергается процессингу во внутримембранном домене (сайт S3, рис. 4 ), с высвобождением внутриклеточного домена NICD (Notch IntraCellular Domain) . NICD попадает в ядро, где участвует в регуляции многих генов, связываясь с транскрипционными факторами семейства CSL ( CBF1 , Suppressor of Hairless , Lag-1 ) ( Jarriault, 1995 ; Schroeter, 1998 ; Struhl, 1998 ), ( табл. 1 ).
NICD-CSL комплекс активирует белки семейств HES и HERP - основных репрессоров, содержащих домен Helix-Loop-Helix (bHLH), которые в свою очередь ингибируют тканеспецифичные активаторы транскрипции ( Iso, 2003 ).
Кроме S3 сайта расщепления известен также S4 сайт, протеолиз в этих сайтах, расположенных внутри мембраны, определяется активностью гамма-секретазы ( рис. 4 ; Okochi, 2002 ). Перечень основных генов, участников Notch-сигнального пути у различных организмах приведен в табл. 1 .
