Лекарственные средства: динамика при однократном введении
Рассмотрим динамику сывороточной концентрации лидокаина после однократного в/в введения. Из рис. 68.1 видно, что первоначальное быстрое падение этой концентрации сменяется более медленным ее снижением. Такая двухфазная кривая характерна для большинства лекарственных средств.
Непосредственно после введения практически все вещество находится в плазме. Поскольку ее объем сравнительно мал, сывороточная концентрация вещества в этот момент высока. Затем вещество переходит во внесосудистое пространство. Это так называемая стадия распределения; для лидокаина она практически полностью заканчивается за 30 мин.
Затем наступает стадия равновесия, или стадия элиминации (на рис. 68.1 - пологий участок кривой). Во время этой стадии концентрации вещества в сыворотке и в тканях снижаются с одинаковой скоростью. Такая динамика характерна для большинства лекарственных средств (при в/в введении), хотя конкретные параметры, разумеется, у них различны.
Стадия распределения. Действие лекарственного вещества во время стадии распределения зависит от того, в какой степени его концентрация в области рецепторов соответствует сывороточной. Если эти концентрации примерно равны, то эффект препарата (терапевтический или побочный) может быть очень сильным - сывороточная концентрация на данной стадии максимальна. Так, при быстром в/в введении небольшой дозы лидокаина (50 мг) его антиаритмическое действие может проявиться лишь в начале стадии распределения, но очень скоро (еще до начала стадии равновесия) оно прекращается, так как сывороточная концентрация падает ниже терапевтической. В связи с этим для поддержания терапевтического эффекта вплоть до стадии равновесия необходимо вводить либо большую дозу однократно, либо маленькие дозы через короткие промежутки времени.
Однако вводить большую дозу не всегда возможно из-за токсического действия на стадии распределения. Так, в/в введение насыщающей дозы фенитоина может привести к резкому падению АД из-за того, что его концентрация в первый момент будет слишком высока. Поэтому в том случае, когда насыщающую дозу фенитоина необходимо вводить в/в, это введение осуществляют дробно через такие промежутки времени, за которые сывороточная концентрация успевает достаточно снизиться (например, 100 мг каждые 3-5 мин). Так часто поступают в случаях, когда требуется вводить в/в насыщающую дозу сильнодействующих веществ, быстро проникающих к рецепторам: дозу либо дробят, либо вводят медленно, но в любом случае - за достаточно большой промежуток времени.
Если препарат принимают внутрь, то его сывороточная концентрация на стадии распределения будет ниже, чем при в/в введении (даже если общее количество вещества, поступающее в кровь, в обоих случаях одинаково). Это обусловлено тем, что при приеме внутрь вещество всасывается относительно медленно, и поэтому к тому времени, как оно полностью перейдет в кровь, его распределение в значительной степени завершится. Так, насыщающую дозу прокаинамида (750 мг) можно принимать внутрь за один прием (прокаинамид полностью всасывается в ЖКТ), и артериальная гипотония, как правило, не возникает. Однако та же доза при быстром в/в введении может вызвать резкое падение АД, и поэтому ее вводят либо дробно (по 100 мг каждые 5 мин), либо медленно.
В то же время существуют вещества, медленно проникающие в ткани, и их концентрация в области рецепторов (а следовательно, и фармакологический эффект) на стадии распределения не соответствует сывороточной концентрации. Примером таких веществ служит дигоксин . Этот препарат медленно переносится к рецепторам клеток миокарда (или медленно связывается с ними). Поэтому во время стадии распределения, составляющей несколько часов, сывороточная концентрация дигоксина снижается, но концентрация в области рецепторов и фармакологический эффект возрастают. Лишь к концу этой стадии, когда устанавливается равновесие между концентрацией дигоксина в тканях и в сыворотке, последняя начинает отражать фармакологический эффект. Именно поэтому в тех случаях, когда требуется корректировать дозы дигоксина по его сывороточной концентрации, эту концентрацию измеряют лишь спустя 6-8 ч после введения.
Стадия равновесия. После того как устанавливается динамическое равновесие между концентрациями лекарственного вещества в плазме и тканях, обе эти концентрации начинают снижаться с одинаковой скоростью (стадия равновесия). Это снижение обусловлено элиминацией лекарственного вещества, и поэтому данная стадия называется также стадией элиминации. В это время сывороточная концентрация вещества хорошо отражает его концентрацию в тканях.
В большинстве случаев элиминация лекарственного вещества подчиняется кинетике первого порядка. Это значит, что время, за которое сывороточная концентрация вещества снижается вдвое ( Т(1/2) ), не зависит от того, с какого момента (то есть от какой точки на кривой изменения концентрации) начато измерение. В полулогарифмических координатах зависимость концентрации от времени в таких случаях выглядит как прямая линия.
Пример элиминации, подчиняющейся кинетике первого порядка, приведен на рис. 68.1 ; видно, что Т(1/2) лидокаина составляет 108 мин.
Если Т(1/2) известен, то в любой момент времени после введения можно рассчитать, сколько вещества осталось в организме. В табл. 68.1 показано, как убывает общее содержание некоего вещества; в качестве примера взяты промежутки времени, равные Т(1/2).
С практической точки зрения элиминацию можно считать полной, когда вещество удалено на 90%. Это значит, что она завершается за время, равное 3-4 Т(1/2) (при условии, что элиминация подчиняется кинетике первого порядка).
