Лекарственные средства: побочные эффекты, основные причины
Ниже приведены некоторые факторы, изменяющие действие лекарственных средств. Учет этих факторов часто позволяет предупредить побочные эффекты.
I.Частая причина побочных эффектов - слишком высокая концентрация вещества в области рецепторов. Это бывает обусловлено фармакокинетическими особенностями (см. " Фармакокинетика ") - снижением объема распределения, скорости метаболизма или экскреции. Так при исследовании роли изоферментов цитохрома Р450 в метаболизме лекарственных средств выяснилось, что индивидуальные особенности элиминации препаратов часто объясняются различной активностью этих изоферментов. С помощью определения активности изоферментов цитохрома Р450 стало возможным выявлять лиц с большой вероятностью побочных эффектов, обусловленных повышенной концентрацией лекарственных средств. У больных со сниженной активностью соответствующих ферментов введение обычных доз препарата приводит к созданию высокой сывороточной концентрации, вплоть до токсических эффектов. Если же терапевтическое или токсическое действие обусловлено образованием метаболита, то у таких больных, напротив, эффективность препарата и вероятность побочных эффектов будут ниже. Различия в активности ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных средств, позволяют объяснить многие "идиосинкразические" побочные эффекты.
II.Усиленная реакция на препарат в данной концентрации часто бывает обусловлена изменением зависимости доза-эффект из-за повышенной чувствительности рецепторов. Пример - усиленный эффект варфарина (даже при нормальной или сниженной сывороточной концентрации) у пожилых .
III.Вероятность побочных эффектов зависит также от формы кривой доза-эффект. Чем круче эта кривая, тем уже терапевтический диапазон ( рис. 68.6 ) и тем выше риск токсического действия - небольшое повышение дозы приводит к существенному усилению эффекта. Для веществ же с дозо- зависимой элиминацией (например, для фенитоина ; (см. " Фармакокинетика ") повышение дозы сопровождается непропорциональным возрастанием сывороточной концентрации, что еще больше увеличивает риск побочных эффектов.
IV.Одновременное введение нескольких веществ может приводить к лекарственным взаимодействиям как на фармакокинетическом, так и на фармакодинамическом уровне. В первом случае возможны изменения биодоступности , связывания с белками, скорости метаболизма или экскреции. Фармакодинамические взаимодействия могут быть обусловлены конкуренцией за рецепторы, антагонистическим или синергическим действием и т. п. Угнетение метаболизма одного вещества под действием другого может наблюдаться, если оба вещества метаболизируются с участием одного и того же изофермента цитохрома Р450 .
Таким образом, знание путей метаболизма лекарственных средств позволяет предсказывать их взаимодействия. Пример - подавление метаболизма терфенадина ингибиторами цитохромов семейства IIIA ( эритромицином , противогрибковыми средствами и пр.). Совместное применение этих средств приводило к пируэтной тахикардии и другим нарушениям ритма сердца, в том числе со смертельным исходом.
