Опухолевая трансформация клетки: краткие сведения
Беглый обзор событий, приводящих к раковому превращению клетки см. в обзоре [ Weinberg ea 1997 ].
Множество мутаций должно произойти для превращения клетки в раковую ( Рис. 1 ). Опухолевая трансформация приводит к блокированию способности клеток к дифференцировке [ Greaves M. 1997 , Shay ea 1997 ]. Поэтому у взрослых людей рак чаще всего поражает клетки, способные к активному делению. Например, нервные клетки не трансформируются у взрослых, но могут превращаться в опухолевые в раннем возрасте, когда они еще продолжают делиться.
Переход нормальной клетки в раковую сопровождается глубокими изменениями. Меняется спектр продуктов, синтезируемых раковой клеткой, происходят изменения в свойствах плазматических мембран, в результате чего клетка перестает реагировать на контакты с соседними клетками. Теряется избирательность клеток при адгезии, которая у нормальных клеток заключается в том, что подобные клетки стремятся слипнуться с подобными. Клетки печени стараются собраться вместе с клетками печени, почечные - с почечными. Происходят глубокие преобразования цитоскелета. Уменьшается потребность в факторах роста, получаемых нормальной клеткой из среды, в которой она растет. Наконец, сильно меняется спектр генов, работающих в раковой клетке, по сравнению с нормальной клеткой.
Для опухолевой трансформации клетки в ней должны накопиться мутации, затрагивающие разные регуляторные механизмы. Часто нарушается прохождение клеткой точек рестрикции клеточного цикла. Обычное явление в опухолевых клетках - экспрессия теломеразы .Наблюдается также избыточная экспрессия факторов роста и их рецепторов. Нередко активируются протоонкогены RAS или происходят другие изменения, ведущие к постоянной активации каскада митоген-активируемых протеинкиназ. В опухолевых клетках часто происходят изменения в цитоскелете и потеря чувствительности к контактному торможению пролиферации; не экспрессируются белки, участвующие в апоптозе. Как правило, мутации нарушают разные пути передачи сигнала, а не один путь в разных местах. По мере роста опухоли клетки начинают секретировать протеазы, способствующие инвазивному росту и метастазированию. На определенном этапе клетки начинают секретировать факторы, способствующие разрастанию сосудов и улучшению кровоснабжения опухоли. Некоторые мутации дают опухолевым клеткам возможность оставаться неуязвимыми для иммунной системы; например, в некоторых опухолях снижается экспрессия антигенов HLA класса I , и клетки не распознаются Т-лимфоцитами.
Итак, чтобы клетка стала опухолевой, в ней должно произойти очень много изменений, это многостадийный процесс, поэтому в опухолях человека подчас находят более 10 мутаций. Однако, известен и одностадийный механизм опухлевой трансформации.
Высокая частота мутаций в опухолевых клетках облегчает их адаптацию к среде, и одно из проявлений такой адаптации - развитие устойчивости к лекарственным средствам.
Врачи часто полагают, что основной признак опухолевых клеток - это их бесконтрольная пролиферация. Вместе с тем в большинстве злокачественных опухолей человека ростовая фракция не выше, чем в эпителии слизистой кишечника или костном мозге. Кусочки ткани большинства опухолей не способны в течение длительного времени расти в культуре. Клетки, способные к неограниченной пролиферации в культуре, как правило, несут дополнительные мутации. В большинстве опухолей ростовая фракция уменьшается по мере увеличения массы опухоли, и ее рост постепенно замедляется.
Не все клетки опухоли одинаково способны к пролиферации. Накопление генетических повреждений, недостаточное поступление кислорода и питательных веществ и другие факторы (часто неизвестные) вызывают старение некоторых опухолевых клеток, так что к моменту клинического выявления опухоли (количество опухолевых клеток от 100 миллионов до 1000 миллионов) большинство из них уже не пролиферируют. Часто к этому моменту наиболее злокачественные и прошедшие отбор клоны метастазируют в другие участки, где образуют новые и более агрессивные опухоли.
Можно сказать, что опухолевые клетки теряют альтруизм, столь свойственный поведению клеток в многоклеточном организме. Опухолевые клетки функционируют в условиях естественного отбора со стороны враждебного им окружения. Но чем большей независимости от внешних условий они добиваются, тем увереннее они готовят гибель всему организму и себе в том числе.
