Опухоли при химическом канцерогенезе: многостадийность
Процесс образования опухолей при действии химических канцерогенов можно подразделить как минимум на две стадии: инициации и промоции.
Известны:
- соединения, обладающие как инициирующей, так и промоторной активностью, так называемые "полные" канцерогены;
- соединения, обладающие только промоторными свойствами, а также
- вещества, являющиеся инициаторами опухолеобразования.
Стадия инициации опухолеобразования , обусловливающая образование трансформированной клетки, по современным представлениям вызывается взаимодействием активного метаболита канцерогена ("конечного канцерогена") с молекулой ДНК. Образование аддукта канцероген-нуклеотид приводит к мутации(ям) в структуре протоонкогенов и/или антионкогенов , что является основой процесса инициации.
Промоторы канцерогенеза - соединения негенотоксичные. В отличие от стадии инициации, которая является, видимо, кратковременным и необратимым процессом, действие промоторов должно быть длительным, и при прерывании воздействия опухоль не развивается. Если инициация связана с наследуемым изменением в генетическом аппарате клетки, то промоция реализуется в результате длительных (на определенных стадиях обратимых) изменений в функционировании регуляторных систем, дающих преимущественный рост инициированным клеткам.
Необходимым этапом стадии инициации опухолеобразования при действии канцерогенов окружающей среды является ферментативное образование конечного канцерогена из исходного, химически инертного соединения. Процесс активации может происходить в одну или несколько стадий, но обязательной является реакция окисления в монооксигеназной ферментной системе, основным функциональным звеном которой является цитохром Р-450 ( рис.4 ).
В настоящий момент известно более 480 генов, кодирующих изоформы цитохрома Р-450 с различной, иногда перекрывающейся, субстратной специфичностью и с различным механизмом регуляции экспрессии [ Кобляков В.А., 1990 , Nelson D. et al., 1993 ].
Обилие изоформ цитохрома Р-450 объясняет тот факт, что практически все органические липофильные соединения являются субстратами надсемейства цитохрома Р-450 . По-видимому, видо- и органоспецифичность действия химических канцерогенов во многих случаях связана с различным уровнем экспрессии изоформ цитохрома Р-450, метаболизирующих канцерогены , в различных органах, а также видах животных.
