Промоторы канцерогенеза: нарушение межклеточных коммуникаций
Важным свойством промоторов канцерогенеза, обеспечивающим клональную экспансию инициированных клеток, является нарушение межклеточных коммуникаций.
В зоне межклеточных контактов существуют специфические каналы ( коннексоны ), пронизывающие внешние мембраны контактирующих клеток, через которые могут проникать молекулы размером до 1 кДа, передающие межклеточные сигналы и обеспечивающие координированное функционирование клеток ткани. Коннексоны в клетках печени образуются белками коннексинами молекулярной массы 26, 32 или 43 кДа. Нарушение межклеточных коммуникаций вызывает "глухоту" клеток к регулирующим сигналам.
В большинстве опухолевых клеток межклеточные коммуникации нарушены [ Yamasaki H., 1990 ]. Однако это не связано с мутациями в структурном гене коннексинов , поскольку изучение гепатом человека и гепатом экспериментальных животных не выявило мутаций в гене коннексина 32 (основного коннексонобразующего белка в гепатоцитах) [ Omori Y. et al., 1996 ].
Предполагается, что нарушение межклеточных коммуникаций при действии промоторов канцерогенеза (в том числе и индукторов цитохрома Р-450 ) связано с тем, что они вызывают фосфорилирование коннексинов и выход их из мембраны клетки в цитоплазму , что соответственно уменьшает число коннексонов [ Loo L. et al., 1995 , Kenne K. et al., 1994 ]. Между трансформированными клетками межклеточные коммуникации могут быть и нарушены, и сохранены, но всегда отсутствуют межклеточные коммуникации между трансформированными и нормальными клетками [ Katoh F. et al., 1990 , Yamasaki H. and Naus C., 1996 ]. Трансфекция опухолевых клеток с пониженным уровнем межклеточных коммуникаций генами коннексина не только восстанавливает уровень межклеточных коммуникаций, но и приводит к замедлению скорости роста клеток опухоли в опытах in vivo и in vitro [ Rose В. et al., 1993 , Eghabali В. et al., 1991 ]. Этот феномен позволяет считать, что гены коннексинов образуют семейство опухоль-супрессорных генов .
При стимуляции деления нормальных клеток, вызванной различными воздействиями: гепатоэктомией или введением в культуру клеток митогенов (например, некоторых факторов роста), происходит снижение уровня межклеточных коммуникаций [ Yancey S. et al., 1979 , Krutovskikh V. et al., 1995 ]. Таким образом, можно предположить, что на стадии самоподдерживающего, нерегулируемого роста опухолевых клеток вступает в действие механизм, подобный тому, который уменьшает уровень межклеточных контактов при пролиферации нормальных клеток, вызванной, например, гепатоэктомией. На более ранней стадии канцерогенеза, когда еще отсутствует спонтанный нерегулируемый рост, одна из основных функций промоторов - это ограждение трансформированных клеток и клонов от регуляторного воздействия организма путем блокирования межклеточных коммуникаций и создание им возможности "развиться" до состояния самоподдерживающегося роста.
Известно, что нормальные клетки в смешанной культуре подавляют рост опухолевых клеток [ Panse J. et al., 1997 , Mehta P. et al., 1986 ]. Ингибиторы межклеточных коммуникаций уменьшают подобное подавление, а соединения, увеличивающие межклеточные контакты , усиливают тормозящее действие нормальных клеток на рост опухолевых [ Panse J. et al., 1997 , Mehta P. et al., 1986 ]. Предполагается, что подавление роста вызвано тем, что нормальные клетки выделяют неизвестный фактор, стимулирующий апоптоз в опухолевых клетках [ Picht G. et al., 1995 , Trosko J. and Goodman J., 1994 ]. По-видимому, нарушение межклеточных коммуникаций при действии промоторов канцерогенеза препятствует поступлению тканевого сигнала о том, что количество клеток выше нормы и необходимо включение апоптоза для уменьшения их количества.
В пользу того, что через межклеточные контакты поступает сигнал о включении апоптоза, а не митогенный сигнал, свидетельствуют следующие данные:
- пролифераторы пероксисом ингибируют в культуре клеток печени хомяка межклеточные коммуникации [ Lake B., 1995 ] и апоптоз [ James N. and Roberts R., 1996 ], но не являются митогенами [ James N. and Roberts R., 1996 ];
- в нормальных гепатоцитах при введении промоторов через короткое время падает митотический индекс, т.е. сигнал о прекращении деления идет "изнутри" клетки и происходит в присутствии промотора, в то время как для процесса апоптоза требуется отмена промотора, т.е. необходимо восстановить взаимодействие клеток в популяции. См также Цитохром P-450 и нарушение межклеточных коммуникаций
