P450 Цитохром и нарушение межклеточных коммуникаций
Одним из событий, приводящих к промоторному действию, является нарушение межклеточных коммуникаций . В случае ТХДД этот эффект обусловлен функционированием индуцированной изоформы цитохрома Р-450. В пользу этого говорят следующие факты [ Baker Т. et al., 1995 ]:
- В клеточных культурах 10Т1/2 или V79, в которых ТХДД не индуцирует цитохром Р-450, не нарушаются межклеточные коммуникации.
- При совместном введении ТХДД и 7,8-бензофлавона - соединения, препятствующего индукции цитохрома Р-450, ингибирование межклеточных коммуникаций не происходит.
- Ингибирующее действие ТХДД на межклеточные коммуникации развивается медленно и достигает максимума только через 24 ч, т.е. совпадает по времени с максимальной индукцией изоформ цитохрома Р-450.
Нарушение межклеточных коммуникаций при действии барбитуратов , обладающих промоторными свойствами, также, видимо, обусловлено функционированием цитохрома Р-450. Данные свидетельствуют о том, что в трансформированных фибробластах джунгарского хомяка, в которых уровень изоформ цитохрома Р-450 как индуцированный, так и исходный очень низок, фенобарбитал не вызывает нарушения межклеточных коммуникаций [ Buduniva L. et al., 1989 ].
Ингибитор функционирования цитохрома Р-450 - соединение SKF-525A - предотвращает нарушение межклеточных коммуникаций при действии фенобарбитала [ Klauning J. et al., 1990 ]. В свежеполученных гепатоцитах эффект нарушения межклеточных коммуникаций фенобарбиталом более ярко выражен, чем после суточного их культивирования [ Klauning J. et al., 1990 ]. Известно, что уже через сутки культивирования уровень цитохрома Р-450 в гепатоцитах составляет 30-50% от исходного [ Кобляков В.А., 1995 ]. Фенобарбитал индуцирует изоформы цитохрома только в центролобулярных областях печеночной дольки и в тех же клетках уменьшает уровень коннексина 32 , не изменяя его количество в клетках перипортальной зоны, где нет индукции цитохрома Р-450 [ Neveu M. et al., 1994 ]. При длительном эксперименте показано, что быстрое уменьшение уровня межклеточных коммуникаций при действии фенобарбитала спонтанно восстанавливается до исходного уровня в течение суток и далее уменьшается в течение нескольких суток [ Ren P. and Ruch R., 1996 ].
Другие "промоторные" барбитураты уменьшают уровень межклеточных коммуникаций только при длительном культивировании [ Ren P. and Ruch R., 1996 ], сопоставимом с временем индукции цитохрома Р-450.
Предположения, согласно которым движущей силой промоции канцерогенеза при действии индукторов цитохрома Р-450 является функционирование вновь синтезированных изоформ цитохрома Р-450, можно разделить на две группы:
- Промоторное действие индукторов изоформ цитохрома Р-450 связано с тем, что вновь синтезированные изоформы цитохрома Р-450 катализируют образование активных форм кислорода , которые вызывают в клетке кислородный стресс .
- Другая точка зрения основывается на предположении, что главным биологическим назначением изоформ цитохрома Р-450 печени , легких , почек является не столько окисление липофильных ксенобиотиков с образованием метаболитов, способных взаимодействовать с ферментами конъюгации и быть выведеными из организма, сколько регуляция уровня небелковых липофильных сигнальных молекул , метаболизирующихся в монооксигеназной ферментной системе , таких как гормоны , жирные кислоты , витамина A , витамина D и пр. Этот взгляд на функции цитохрома Р-450 сформулировал Неберт [ Nebert D., 1994 , Nebert D., 1990 ].
Таким образом, изменение соотношения изоформ цитохрома Р-450, в том числе вызванное длительной индукцией (что необходимо при промоторном действии индукторов цитохрома Р-450), изменяет также соотношение сигнальных молекул в организме, что, возможно, создает условия для стимуляции роста инициированных клеток.
