Арахидоновая кислота: ее метаболиты и гепатоканцерогенез мыши
При гепатоканцерогенезе в качестве эндогенной мишени действия изоформ цитохрома Р-450 наибольшее внимание привлекают жирные кислоты , в первую очередь арахидоновая кислота . В отличие от почек и легких в печени активность циклооксигеназы низка и метаболизм арахидоновой кислоты связан в основном с функционированием изоформ цитохрома Р-450 [ Rifkind A. et al., 1995 ]. При окислении арахидоновой кислоты изоформами цитохрома Р-450 образуются высокоактивные кислородсодержащие соединения: эпоксиэйкозатриеновые , гидроксиэйкозатриеновые кислоты , омега- и омега-1-спирты . Эти продукты метаболизма арахидоновой кислоты обладают разнообразнейшими эффектами на клетки: митогенным, модуляцией ионного транспорта, ингибированием циклооксигеназы и т.д. [ Nebert D., 1994 , McGiff J., 1991 ].
При функционировании цитохрома Р-450 в качестве побочного продукта образуются активные формы кислорода. Показано, что в макрофагах и фибробластах мыши супероксид радикал и перекись водорода активируют выход арахидоновой кислоты из мембраны [ Martinez J. and Moreno J., 1996 ], что делает ее доступной для метаболизма изоформами цитохрома Р-450 . Способностью метаболизировать жирные кислоты в той или иной мере обладают различные изоформы цитохрома Р-450, однако наиболее эффективны изоформы подсемейства 4A , индуцируемые пролифераторами пероксисом . При сравнительном изучении на крысах гепатопромоторной активности пролифераторов пероксисом WY-14.643 или нафенопина и фенобарбитала первые оказались более эффективными [ Cuttley R. and Popp J., 1989 , Preat V. et al., 1986 ], что косвенно подтверждает возможность промоторного действия индукторов цитохрома Р-450 через механизм активации арахидоновой кислоты.
