T-лимфотропные вирусы человека: молекулярная биология
Здесь рассмотрен только Т-лимфотропный вирус человека типа 1 . Молекулярная биология Т-лимфотропного вируса человека типа 2 во многом сходна.
Клеточный рецептор для Т-лимфотропного вируса человека типа 1 пока не найден, но его ген картирован на хромосоме 17 . Обычно вирус поражает только Т-лимфоциты , но иногда - и другие клетки, например В-лимфоциты . Чаще всего развивается носительство провируса , беспорядочно встроенного в различные участки ДНК лимфоцитов CD4 .
Т-лимфотропный вирус человека типа 1 не содержит онкогенов и не обладает сродством к какому-либо определенному участку клеточного генома. В большинстве зараженных клеток вирусные гены не экспрессируются. Белок Tax - единственный вирусный белок, обычно присутствующий в опухолевых клетках, трансформированных in vivo, однако даже этот белок далеко не всегда обнаруживается у больных с Т-клеточным лейкозом-лимфомой взрослых . Однако в клетках, трансформированных in vitro, происходит активная транскрипция вирусной РНК и формирование новых вирусов. Большинство трансформированных клеточных линий - результат заражения нормальных Т-лимфоцитов in vitro. Получение клеточных линий из опухолевых клеток больных Т-клеточным лейкозом-лимфомой взрослых связано со значительными трудностями.
Хотя белок Tax непосредственно не связывается с ДНК, он вызывает экспрессию генов, кодирующих факторы транскрипции (особенно гена Rel , гена Ets1 , гена Ets2 , гена Fos и гена Jun ), цитокины (например, ИЛ-2 , ГМ-КСФ и ФНО ), мембранные белки и рецепторы ( HLA и альфа-цепи рецептора ИЛ-2 ). Белок Tax активирует гены, обычно контролируемые факторами транскрипции семейства ATF/CREB (связывающиеся с цАМФ-чувствительным регуляторным элементом) и семейства Rel . Пока не ясно, каким образом изменение уровня экспрессии клеточных генов приводит к трансформации клетки. Предполагается, что важную роль в клеточной трансформации играет аутокринная регуляция цитокинами по принципу положительной обратной связи. Однако участие в этом ИЛ-2 отвергнуто на основании экспериментальных данных; возможно участие ИЛ-4 , ИЛ-7 или ИЛ-15 .
Поскольку белок Tax присутствует в опухолевых клетках не постоянно, можно предположить, что этот белок необходим для запуска трансформации, которая в дальнейшем развивается без его участия. Как показали эпидемиологические исследования, трансформация клеток, зараженных Т-лимфотропным вирусом человека типа 1 , происходит редко; возможно, для нее необходимо сочетание нескольких разных генетических нарушений. У больных Т-клеточным лейкозом-лимфомой взрослых не найдено специфических хромосомных аномалий, однако в отдельных случаях выявляют мутации гена ТР53 и транслокации, затрагивающие гены антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов на хромосоме 14 . Согласно исследованиям, белок Tax способен подавлять активность некоторых ферментов репарации ДНК, вызывая накопление мутаций. Однако молекулярный механизм трансформирующего действия Т-лимфотропного вируса человека типа 1 окончательно не выяснен.
