Лекарства: подавление образования клеточной стенки бактерий
Важная особенность бактериальной клетки, отличающая ее от клеток млекопитающих, - прочная клеточная стенка, окружающая цитоплазматическую мембрану. Эта стенка предохраняет бактериальную клетку от действия осмотического давления, которое в ней приблизительно на 20 атм выше, чем в жидкостях макроорганизма. Прочность клеточной стенке придают пептидогликаны , соединенные ковалентными связями. У грамположительных бактерий стенка имеет толщину 20-80 нм и представляет собой единственную структуру снаружи от цитоплазматической мембраны, у грамотрицательных бактерий она намного тоньше (1 нм) и покрыта наружной мембраной.
Препараты, нарушающие какое-либо звено синтеза пептидогликанов, их транспорт из клетки и образование пептидных мостиков между их молекулами, подавляют рост бактерий и в большинстве случаев вызывают их гибель.
Молекула пептидогликана состоит из:
- остова из двух чередующихся моносахаридов - N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты;
- боковых пептидов (обычно из 4 аминокислотных остатков);
- пептидных мостиков, перекрестно связывающих боковые пептиды.
Пептидогликаны синтезируются из субъединиц (дисахарид плюс боковой пептид), которые образуются в цитоплазме, а затем транспортируются через цитоплазматическую мембрану на поверхность клетки. В ходе последующего образования пептидных мостиков происходит отщепление концевой аминокислоты боковых пептидов.
Антибактериальные препараты подавляют синтез клеточной стенки несколькими способами.
Циклический полипептидный антибиотик бацитрацин подавляет активацию липидных переносчиков, обеспечивающих транспортировку водорастворимых субъединиц пептидогликанов через мембрану. Субъединицы накапливаются в цитоплазме, и синтез пептидогликанов прекращается.
Высокомолекулярные гликопептиды ванкомицин и тейкопланин связываются с концевыми аминокислотными остатками (D-аланил-D-аланин) боковых пептидов, когда субъединицы находятся уже на поверхности цитоплазматической мембраны, но еще соединены с липидными переносчиками.
Гликопептидные антибиотики создают стерические препятствия объединению субъединиц в макромолекулу пептидогликана.
Бета-лактамные антибиотики - пенициллины , цефалоспорины , карбапенемы и монобактамы ( табл. 140.2 ), содержащие четырехчленное бета-лактамное кольцо, препятствуют образованию пептидных мостиков и объединению пептидогликанов в единую структуру. Реакцию образования связи между аминокислотными остатками пептидных мостиков и предпоследним остатком D-аланина боковых пептидов (транспептидирование) катализирует фермент транспептидаза , а необходимая для этого энергия выделяется при отщеплении конечных D-аланиновых остатков боковых пептидов. Бета-лактамные антибиотики, обладающие пространственным сходством с субстратом реакции D-аланил-D-аланином, образуют ковалентную ацильную связь с активным центром транспептидазы и необратимо ингибируют ее. Поэтому транспептидазы и подобные им ферменты, участвующие в транспептидировании, называют также пенициллинсвязывающими белками .
Почти все антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий, бактерицидны - они вызывают гибель бактерий в результате осмотического лизиса. В присутствии таких антибиотиков аутолиз клеточной стенки не уравновешивается процессами восстановления, и стенка разрушается эндогенными пептидогликангидролазами (аутолизинами), обеспечивающими ее перестройку в процессе нормального роста бактерий.
