Циклический гуанозинмонофосфат в механизмах ишемии мозга
В настоящее время механизмы внутриклеточной регуляции через системы "вторичных посредников" (мессенджеров) продемонстрированы практически для всех рецепторных структур, в том числе глутаматных. Оказалось, что для глутаматных рецепторов регуляторную роль играют циклический гуанозинмонофосфат ( cGMP ) и ионы Са2+ . Значение метаболизма cGMP в глутаматной нейротрансмиссии подчеркивается возможностью внесинаптической локализации глутаматных рецепторов по определению фермента глутаматчувствительной гуанилатцик-лазы, входящей в систему активного транспорта глутамата вне синапса ( Пинелис В.Г., Сорокина Е.Г. 1997 , Bredt D.S., Snyder S.H. 1989 , Garthwaite G., Garthwaite J. 1988 ).
Взаимодействие NO с гуанилатциклазой приводит к активации этого фермента и увеличению продукции cGMP, участвующего в интеграции электрических и метаболических процессов на мембране нейронов; регуляции кальциевого тока через агонист-зависимые каналы NMDA-рецепторов и содержания ионов Са2+ в клетках; активации сGМР-зависимых протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование многих белковых субстратов ( Сорокина Е.Г., Пинелис В.Г. 1996 , Damon T.M., Dawson V.L. 1992 ).
Таким образом, сGMP участвует в реализации основополагающих механизмов глутамат-кальциевого каскада: глутаматной эксайтотоксичности , накопления внутриклеточных ионов Са2+ , оксидантного стресса с избыточным синтезом NO , что позволяет использовать его определение для косвенной оценки состояния системы оксида азота и сопряженного глутамат-кальциевого метаболизма. В связи с этим проведено исследование cGMP в цереброспинальной жидкости больных с острым каротидным ишемическим инсультом. Уже в первые 3-6 ч после развития инсульта у всех обследованных больных наблюдалось достоверное повышение содержания cGMP ( табл. 4.5 ; рис. 4.15 ). Оно было значительно выраженнее у больных с тяжелыми и крайне тяжелыми инсультами, чем в группе больных с инсультами средней тяжести.
К 3-м суткам заболевания уровень cGMP продолжал нарастать. Степень прироста концентрации cGMP коррелировала отрицательно с выраженностью клинической динамики инсульта ( рис. 4.16 ), его исходом на 21-е сутки и положительно с нарастанием концентрации вторичных продуктов ПОЛ ( рис. 4.17 ). При наиболее благоприятных регредиентных вариантах заболевания с хорошим восстановлением функций содержание cGMP в цереброспинальной жидкости увеличивалось к 3-м суткам на 46,4-63,9%; прогредиентное течение с формированием тяжелого инвалидизирующего дефекта сопровождалось повышением его уровня на 158-167%. Таким образом, была выявлена прямая зависимость между приростом концентрации cGMP к 3-м суткам и размерами инфаркта мозга на 5-7-е сутки заболевания ( Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ).
