Цинк-опосредованная эксайтотоксичность при церебральной ишемии
Наряду с ионами Са2+ в механизмах ишемического повреждения нейронов принимают участие и другие двухвалентные катионы. Анализ селективной гибели нейронов в эксперименте с транзиторной глобальной ишемией выявил факт цинк-опосредованной эксайтотоксичности.
Цинк присутствует в клетках в качестве компонента многих металлозависимых ферментов и транскрипционных факторов. Он также является нейротрансмиттером и нейромодулятором ЦНС . Значительные концентрации ионов Zn2+ обнаружены в пресинаптических везикулах и синаптическом пространстве сразу после стимуляции нейронов. Было установлено, что цинк может воздействовать на ряд рецепторов и потенциал-зависимых ионных каналов, в частности может ингибировать активность NMDA-рецепторов ( Aizenman E., Upton S.A. 1989 , Frederickson C.J. 1989 , Choi D. W., Koh J.Y. 1998 ).
Концепция цинк-опосредованной нейротоксичности была впервые сформулирована N. Tonder с соавт. ( Tonder N., Johansen F.F. 1990 . Было показано, что при транзиторной глобальной ишемии внутриаксональные резервы ионов Zn2+ в нейронах гиппокампа истощаются, но при этом аномально высокие их концентрации регистрируются в телах CA3 нейронов , являющихся наиболее восприимчивыми к транзиторной глобальной ишемии. Такое перемещение ионов Zn2+ и нейрональная дегенерация приостанавливаются в условиях краниоцеребральной гипотермии. Нейротоксическая роль ионов Zn2+ подтверждается и тем, что их перемещение из пресинаптических терминалеq в постсинаптические нейроны, селективно восприимчивые к транзиторной глобальной ишемии, возникает диффузно в различных отделах мозга и непосредственно предшествует явлениям дегенерации нейронов ( Choi D. W., Koh J.Y. 1998 , Johansen F.F., Tender N., 1993 ).
Доказано, что при церебральной ишемии цинк может играть роль, сходную с ролью глутамата , и приводить к повреждению и смерти нейронов ( рис. 4.9 ). В экспериментах на культуре ткани высокие концентрации цинка убивали центральные нейроны, особенно если они были деполяризованы. Показано, что, подобно кальцию, цинк, проникая в избытке внутрь клеток, может вызывать их некроз или апоптоз, в зависимости от интенсивности экспозиции. Проникновение ионов Zn2+ в клетки происходит через любые кальциевые каналы (потенциал-зависимые - в обмен на внутриклеточные ионы Na+; агонист-зависимые, сопряженные с NMDA-рецепторами; кальций-проницаемые AMPA-рецепторы ) ( Choi D. W., Koh J.Y. 1998 , Kim E.Y., Koh J.Y. 1999 , Kim Y.H, Kim E.Y. 1999 , Sensi S.L., Canzoniero L.M. 1997 , Weiss J.H., Hartley D.M. 1993 ).
Избыток внутриклеточного цинка приводит к снижению уровня внутриклеточной ATP , поэтому он может существенно нарушать процессы гликолиза, опосредуя накопление промежуточных его продуктов и дигидроксиацетонфосфата . Темпы цинк-опосредованной гибели клеток можно уменьшить введением пирувата, который в норме образуется в результате метаболических реакций, угнетающих избыток цинка ( Lee J.M., Zipfel G.J. 1999 , Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ).
