Ишемия головного мозга: энергетический дефицит
Стадии гипоксии коррелируют с фазными изменениями содержания ATP и ведущих энергозависимых процессов в клетках [ Белоусова В.В., Дубченко A.M. 1992 ]. Только на последних этапах кислородного голодания уровень энергетического дефицита становится достаточным для запуска основных механизмов, приводящих к нарушению жизнедеятельности и гибели клетки. Стремительное увеличение концентрации аденозинмонофосфата ( AMP ) сопровождается активацией протеинкиназной системы, что является дополнительным механизмом разрушения клеточных мембран [ Scheinberg P. 1991 ].
Гликолиз не предотвращает снижения уровня ATP на поздних стадиях кислородного голодания. Однако существует большое число экспериментальных данных, указывающих на то, что увеличение утилизации глюкозы астроцитами вследствие глутаматиндуцированной активации Na+/K+-ATPазы [ Pellerin L., Magistretti P.J. 1994 , Takahashi S., Driscoll B.F. 1995 ] приводит к ее метаболизации по гликолитическому пути до лактата, который, высвобождаясь, трансформируется нейронами в пируват и используется как адекватный энергетический субстрат [ Tsacopoulos M., Magistretti P.J. 1996 ]. Экспериментальные исследования [ Ганнушкина И.В., Баранникова М.В. 1989 , Bruhn H., Frahm V. 1989 , Faden A.I. et al. 1990 ] на моделях острой церебральной ишемии выявили разную степень уменьшения концентрации креатинфосфата, ATP и аденозиндифосфата ( ADP ) в ткани мозга наряду с увеличением содержания неорганического фосфата и лактата [ Pulsinelli W.A, Sarokin A. 1993 ]. Установлено, что в течение нескольких минут после начала острой фокальной церебральной ишемии развивается дефицит макроэргических соединений ( ATP , креатинфосфата) в ткани мозга [ Hansen A.J. 1985 , Hansson E. 1985 , Scheinberg P. 1991 , Siesjo B.K. 1988 , Siesjo B.K., Bengtsson F. 1989 ]. У животных с меньшей чувствительностью к гипоксии достоверно снижается лишь содержание ATP и ADP , тогда как уровень креатинфосфата кратковременно изменяется в первые минуты ишемии и быстро восстанавливается до нормы. Градиент падения уровня ATP в мозге низкоустойчивых к гипоксии животных при малых значениях парциального давления кислорода выражен гораздо сильнее, чем в мозге высокоустойчивых к гипоксии животных [ Лукьянова Л.Д. 1983-1999 , Чернобаева Г.Н. 1984 ].
Особенности энергетических изменений в ткани мозга зависят и от локализации ишемического процесса. В большинстве областей мозга реперфузия сопровождается полным или частичным возвращением энергетического метаболизма к нормальным показателям: увеличиваются концентрации ATP и креатинфосфата, снижается уровень лактата [ Faden A.I. et al. 1990 , Pulsinelli W.A, Sarokin A. 1993 ]. В то же время в селективно чувствительных к ишемии нейронах (CA1 зона гиппокампа , дорсолатеральный отдел стриатума ) изменения энергетического метаболизма имеют двухфазный характер: вслед за кратковременной нормализацией отмечается его вторичное торможение [ Higuchi Т., Fernandez E.J. 1996 , Welsh F.A., O'Connor M.J. 1982 ].
Развитие "постишемической гипоксии" приводит к значительному нарушению функций митохондрий [ Ishii И., Stanimirovic D.B. 1993 , Linn F, Paschen W. 1987 ], уменьшению производства никотинамиддинуклеотидфосфата (NADP) в синаптосомах , что оказывает дополнительное воздействие на процессы необратимого повреждения ткани мозга [ Shiraishi K., Sharp F.R. 1989 ].
Изучение корреляционной связи между параметрами ядерно- магнитно-резонансной спектроскопии ишемизированной ткани мозга, отражающими различные звенья энергетического метаболизма, выявило достоверно более высокий уровень суммарной силы связи при более низких значениях дисперсии элементов корреляционной матрицы [ Ганнушкина И.В., Баранникова М.В. 1989 ]. Это позволило сделать вывод о более жесткой организации энергетической системы в условиях даже умеренно выраженной ишемии мозга. Неадекватная упорядоченность энергетической системы, возможно, является компенсаторной на начальных стадиях ишемии. Однако, по теории "хаоса" [ Пригожий И., Стенгерс Я. 1986 ], более упорядоченные системы менее устойчивы, а в определенных условиях и более уязвимы. В связи с этим при длительно сохраняющейся ишемии меньшая пластичность энергетической системы становится одним из факторов, способствующих формированию инфаркта мозга и детерминирующих возможность выживания нейронов [ Bruhn H., Frahm V. 1989 , Lemasters J.J., Diguiseppi J. 1987 ].
Нейроны, подверженные тяжелой ишемии (мозговой кровоток менее 10-15 мл/100 г в 1 мин), а следовательно, и быстро развивающимся грубым нарушениям энергетического метаболизма, не могут поддерживать ионный градиент мембран за счет "обесточивания" Na+/K+-ATPaзной ферментной системы [ Astrup J., Symon L. 1977 , Hansen A.J. 1985 ]. Скорость развития аноксической деполяризации мембран нейронов зависит от глубины и длительности ишемии и ведет к некротической смерти клетки. Вероятно, энергетический дефицит является главенствующим механизмом гибели нейронов в области центрального инфаркта ( ядерной зоне ишемии ). В зоне пенумбры более "мягкая" ишемия инициирует развитие комплекса биохимических преобразований, поддерживаемых реакцией генома и молекулярными последствиями ишемического процесса: включением генов раннего реагирования с вторичной экспрессией генов, кодирующих цитокины, молекулы адгезии, другие провоспалительные и трофические факторы, а также гены апоптоза.
Энергетический дефицит и лактатацидоз являются триггерами каскада патобиохимических реакций, протекающих во всех основных клеточных пулах ЦНС и приводящих к формированию инфаркта мозга по двум основным механизмам: некроза и апоптоза .
