Ишемия мозга и ФНО-альфа
Действие ФНО-альфа - плейотропного полипептида, вырабатываемого нейтрофилами , активированными макрофагами , астроцитами и эндотелиальными клетками , во многом сходно с действием ИЛ-1 . Благодаря широкой распространенности рецепторов к нему ФНО-альфа активирует различные пути сигнальной трансдукции: индуцирует или угнетает экспрессию генов факторов транскрипции и роста, цитокинов, их рецепторов, острофазных белков, что объясняет сложное иммуномодулируюшее действие этого цитокина. Установлена митогенность ФНО-альфа для определенных типов клеток [ Canella В., Raine C.S. 1995 , Jones A., Selby P. 1989 , Marino M. W., Dunn A. 1997 ].
У больных с ишемическим инсультом обнаружено более высокое содержание ФНО-альфа в плазме крови, чем у здоровых людей. Зарегистрирована дополнительная выработка цитокина на кровеносных сосудах и астроцитах в области ишемического повреждения, сопровождающаяся активной воспалительной реакцией, при этом содержание ФНО-альфа на микроглиальных клетках варьирует в зависимости от остроты воспаления. Показано, что ФНО-альфа имеет отношение к повреждению миелина и олигодендроцитов . Эксперименты на моделях острой фокальной ишемии мозга продемонстрировали, что цитокины ИЛ-1альфа и ИЛ-1бета , ФНО-альфа являются ключевыми медиаторами микроглиальных нейроиммунных функций и вырабатываются локально в ответ на ишемизацию головного мозга. Уже через 1 ч после реперфузии в ишемизированной коре мозга крысы при окклюзии средней мозговой артерии отмечено значительное и достоверное увеличение количества м-РНК ИЛ-1бета и ФНО-альфа. Вместе с тем остается неясным вопрос о взаимоотношении нейротоксичности и нейропротективных свойствах данного цитокина. В экспериментах in vitro показано, что ФНО-альфа не только не оказывал токсичного влияния на нейроны центральной нервной системы, но и, более того, способствовал регенерации поврежденных аксонов и защищал культивированные нейроны. Продемонстрировано развитие большего по объему инфаркта мозга после окклюзии средней мозговой артерии у мышей с генетическим недостатком рецепторов к ФНО-альфа, а введение цитокина за 48 ч до окклюзии имело нейропротективный эффект. Увеличение выраженности и распространенности повреждения нейронов у ФНО-альфа-негативных животных было обусловлено усилением процессов оксидантного стресса и снижением уровня антиоксидантных ферментов. Это позволило предположить, что нейропротективные свойства ФНО-альфа связаны со стимуляцией антиоксидантных механизмов. Возможно, что медикаменты, направленные на сигнальные пути ФНО-альфа, могут быть полезными в лечении инсульта [ Elneihoum A.M.. Falke P. 1996 , Brosnan C.F., Cannella В. 1995 , Bruce A.J., Baling W. 1996 , Benveniste E.N. 1992 , Blast E., Badnai R. 1990 , Saito K., Suyama K. 1996 , Liu Т., Clerk R.K. 1994 , Wong M.L., Bongiorno P.B. 1997 , Yanagimoto S., Kinugawa H. 1996 ].
Таким образом, роль ФНО-альфа при ишемическом инсульте представляется неоднозначной. Увеличение содержания ФНО-альфа в макрофагах инфарктной ткани и в нейронах ишемизированной области мозга, с одной стороны, вызывает экспрессию проадгезивных молекул на эндотелии, что приводит к скоплению лейкоцитов, адгезии и миграции их из капилляров в мозг: с другой стороны, способствует ремоделированию ткани, регулирует глиоз и формирование рубца. Это приводит к выводу о необходимости поддержания повышенных уровней ФНО-альфа в ближайшее время после развития острой фокальной ишемии мозга для последующего лучшего восстановления утраченных функций [ Feuerstein G.Z., Liu Т. 1994 , Feuerstein G.Z., Liu Т. 1994 , Liu Т., Clerk R.K. 1994 , Pantoni L., Sarti K. 1998 ].
