Геном: реакция на острую церебральную ишемию: общие сведения
Анализ патобиохимических механизмов формирования инфаркта мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии свидетельствует о наличии тесной взаимосвязи между всеми метаболическими каскадами, об их сопряжении во времени и взаиморегуляции с помощью единой сигнальной системы, общих систем клеточных мессенджеров.
Система сигнальной трансдукции первой реагирует на любое повреждающее воздействие, в том числе ишемию, принимая на себя функции регуляции всех молекулярных и клеточных событий, происходящих в ткани мозга. Центральным звеном в сигнальной цепи является рецептор- опосредованная генерация внутриклеточных вторичных мессенджеров, которые модулируют активность таких протеинов, как энзимы, рецепторы и ионные каналы. Все эти регуляторные протеины, включая рецепторы, участвуют в модуляции процессов нейронального повреждения и репарации. Основным механизмом передачи экстра- и интрацеллюлярных сигналов является фосфорилирование/дефосфорилирование протеинов с помощью ферментов протеинкиназ и фосфатаз. которые регулируются непосредственно рецепторной активацией или опосредованно - активированными вторичными мессенджерами ( схема 7.1 ). Перераспределение протеинкиназ на клеточных мембранах, вызванное ишемией, изменяет фосфорилирование рецепторов и протеинов ионных каналов. Состояние фосфорилированности регуляторных протеинов влияет на механизмы выживания и смерти клеток. Так, активация протеинкиназ в первые минуты и часы ишемии стимулирует высвобождение нейротрансмиттеров, деятельность ионных каналов и рецепторов, что сопровождается нарушением активного ионного транспорта, истощением аденозинтрифосфата (AТР) и ускорением нейронального некроза, особенно в зоне пенумбры . Дальнейшее фазное снижение активности протеинкиназ ведет к угнетению внутриклеточных сигнальных процессов, а следовательно, к уменьшению выраженности трофических и других жизнеобеспечивающих влияний на клетку, способствуя отсроченной нейрональной смерти.
Информация об изменении состояния мембранных структур и рецепторов, определяемая картиной перераспределения протеинкиназ на мембранах, передается с помощью систем вторичных мессенджеров ( аденилатциклаз , протеинкиназ , фосфатаз ) к ядру клетки, что является сигналом к включению единого триггерного молекулярного механизма, реализующего универсальный алгоритм ответа ткани мозга на повреждающее воздействие ( рис. 7.1 ) [ Morgan J.I., Curran T. 1991 , Steng M., Greenberg M.E. 1990 ].
Таким образом, острая церебральная ишемия активирует комплекс генетических программ, которые приводят к последовательной экспрессии большого числа генов ( рис. 7.2 ). Некоторые из них принимают участие во внезапной ранней реакции на ишемию, другие - вовлекаются в клеточные процессы, определяющие развитие ишемического повреждения. или координируют репаративные процессы [ Iadecola C. 1999 , Koistinaho J., Hokfelt T. 1997 ]. Временная динамика экспрессии генов зависит от вида ишемии и при фокальном ее варианте различна в центральной (ядерной) области ишемии и зоне пенумбры .
Биохимические процессы генной экспрессии - транскрипции на первом этапе (биосинтез молекул информационной, или матричной, РНК (мРНК) на матрице ДНК) и трансляции на втором этапе (процесс синтеза белка на основе кодовой последовательности нуклеотидов в мРНК) - определяются доступностью ATP и GTP и в целом сохранностью энергетического метаболизма. Поэтому неудивительно, что первой реакцией ткани мозга на снижение мозгового кровотока является снижение синтеза мРНК и белков. Для поддержания белкового синтеза требуется мозговой кровоток не менее 50-60 мл/100 г в 1 мин Это существенно выше уровня, необходимого для поддержания продукции ATP [ Mies G., Ishimaru S. 1991 , Nowak T.S., Kiessling Jr.a.M. 1999 , Yoshimine Т., Hayakawa Т. 1987 , Jacewicz M., Kiessling M. 1986 , Xie Y., Mies G. 1989 ].
