Калликреин - кининовая система (ККС): введение
Калликреин - кининовая система (ККС) является ключевой протеолитической системой, участвующей в регуляции широкого спектра физиологических функций организма и развитии многих патологических состояний. При действии ККС из прекалликреинов получаются калликреины , а из кининогенов под действием калликреинов выщепляются биологически активные пептиды- кинины , например, брадикинин , обладающий сосудорасширяющим действием и понижающий кровяное давление ( рис. ККС и РАС в регуляции кровяного давления ). Кроме того за последние два десятилетия показано, что роль ККС не ограничивается участием, вместе с ренин-ангиотензиновой системой , в регуляции кровяного давления, но проясняется роль ККС в морфогенезе клеток, контроле тонуса гладкой мускулатуры некоторых органов, увеличения проницаемости сосудистой стенки, в том числе гематоэнцефалического барьера, развитии воспаления, трансформации клеток и других физиологических и патологических процессов. Существенным прорывом в понимании функций ККС явилось открытие и изучение рецепторов брадикинина, изучение и клонирование генов кининогена и тканевых калликреинов, расшифровка доменной структуры кининогенов, плазменного прекалликреина и некоторых кининаз, расшифровка механизмов контактной системы активации протеолитических систем плазмы крови.
Интерес к калликреин - кининовой системе (ККС) обусловлен ее участием в регуляции многообразных функций организма. Так, хорошо известно о центральной роли ККС в регуляции активности каскадных протеолитических систем плазмы крови: кининогенеза , гемокоагуляции , фибринолиза , комплемента и ренин - ангиотензиновой системы , обеспечивающих процессы адаптации и защиты организма . ККС тканей контролирует различные стадии морфогенеза клеток некоторых тканей, реакции иммунного ответа, развитие воспаления, шока различной этиологии, тромбозов, геморрагий, злокачественных новообразований и других патологических состояний. Участие ККС в широком спектре биологических функций организма определяется прежде всего полифункциональностью отдельных компонентов этой системы, их структурно - функциональными особенностями. В 90-е годы изучена доменная структура плазменных и гранулярных калликреинов, кининогенов, ряда кининаз, рецепторов брадикинина (В1 и В2). Это позволило исследовать механизмы белок- белковых взаимодействий при функционировании ККС и ее взаимодействие с другими системами регуляции, расшифровать молекулярные механизмы контактной активации плазменного протеолиза, а также приблизиться к пониманию молекулярных механизмов боли.
Активно развивается изучение генетики и молекулярной биологии тканевой ККС. К наиболее значительным достижениям этого направления следует отнести идентификацию ряда генов калликреинов крысы, изучение их структуры, функций и механизма регуляции, а также идентификацию некоторых полиморфных мутантов в области промотера гена тканевого калликреина человека. В настоящее время разрабатывается технология генной терапии гипертонии человека.
Настоящий обзор посвящен важнейшим достижениям в изучении ККС за последние годы, которые вместе с множеством ранее накопленных экспериментальных и клинических данных, позволили выдвинуть представление о "центральной роли ККС в биологии и медицине", как это было сформулировано на открытии 14 международного симпозиума, посвященного ККС, "Kinin - 95" [ Steinmann ea 1996 ].
Главные компоненты ККС и их взаимодействие представлены на рис.1 .
За последние 20 лет определилось пять направлений в изучении ККС:
1) кининогены ;
2) калликреины ;
3) рецепторы кининов и системы передачи сигнала;
4) кининазы ;
5) физиология и патофизиология ККС .
Основное внимание уделяется первым трем направлениям, в исследовании которых в настоящее время достигнут наибольший прогресс, что позволило выдвинуть новые концепции, касающиеся регуляторных функций ККС.
