МСГ и ПОМК: влияние на репродуктивные функции (половое созревание)
Первые данные о роли альфа-МСГ и ПОМК в регуляции липидного обмена у людей были получены Круде и соавт. [ Krude, ea 1998 ]. Они исследовали двух детей с тяжелой формой ожирения, которые имели рыжий цвет волос и страдали недостаточностью секреции АКТГ . Первый пациент, девочка трех лет, была комбинированной гетерозиготой по двум разным мутациям в экзоне 3 гена ПОМК. Одна мутация С - Т, унаследованная от отца, приводила к возникновению стоп кодона в 79 положении ПОМК, что приводило к синтезу значительно укороченного белка ПОМК, в котором отсутствовали структуры АКТГ, альфа-МСГ и бета-эндорфина. От матери она унаследовала делецию остатка С, что вызывало сдвиг рамки считывания с изменением основной аминокислотной последовательности, определяющей активность АКТГ и альфа-МСГ (HFRW - HFAG), и появление I преждевременного кодона терминации трансляции в 131 положении аминокислотной последовательности ПОМК. Эти две мутации вызывали полную потерю активных продуктов, образующихся в результате протеолитического процессинга ПОМК, и у девочки в крови не определялись ни АКТГ, ни кортизол , что указывало на нарушение функции системы гипофиз - кора надпочечников. Другой пациент был мальчиком пяти лет. Он был гомозиготой с мутацией С - А в 5'-не- транслируемой области экзона 2 за 11 п.н. до стартового кодона трансляции в гене ПОМК. Такая мутация создавала дополнительный стартовый кодон в другой рамке считывания внутри последовательности, которая оказалась предпочтительной для начала трансляции и индуцировала синтез совсем другого белка. В результате у этого пациента резко снижался биосинтез АКТГ и альфа-МСГ и развивалось ожирение, сходное с ожирением мышей agouty , вследствие отсутствия у обоих обследованных детей альфа- МСГ, который мог бы связываться с рецептором MC-4R в мозгу и вызывать снижение количества потребляемой пищи. Пока ничего нельзя сказать о влиянии мутации в ПОМК на репродуктивную систему человека, поскольку такие пациенты обычно не живут долго и умирают в детском возрасте из-за недостаточности функционирования системы гипофиз - кора надпочечников.
У человека описан также случай ожирения, связанный с мутациями в гене конвертазы прогормонов 1 , которая превращает белковые прогормоны в активные гормоны и в том числе ПОМК в АКТГ и альфа-МСГ [ Jackson, ea 1997 ]. Отсутствие в организме таких пациентов активного альфа-МСГ могло вызывать у них развитие ожирения.
