Ингибиторы передачи сигнала, индуцируемые цитокинами
Идентифицировано семейство индуцируемых цитокинами ингибиторов проведения гормональных сигналов , которое включает CIS (cytokine-inducible sequence) [ Yoshimura ea 1995 ], SOCS1 (suppressor cytokine signaling), SOCS2 и SOCS3 [ StarrR., ea 1997 , Endo ea 1997 , Naka ea 1997 ]. SН2-домен этих белков блокирует остатки фосфотирозина в JAK [ Endo ea 1997 , Narazaki ea 1998 ], которая тесно связана с внутриклеточным доменом рецептора и участвует в проведении цитокиновых сигналов, а SOCS-бокс препятствует протеолитическому расщеплению SOCS и обеспечивает длительное его закрепление на молекулах JAK или рецептора [ Narazaki ea 1998 , Kimura ea 1998 ].
После связывания с лигандом цитокиновые рецепторы индуцируют транскрипцию одного или нескольких генов CIS и SOCS, продукты экспрессии которых подавляют дальнейшее действие цитокинов. Таким образом, SOCS тормозит проведение цитокиновых сигналов, функционируя по типу внутриклеточной отрицательной обратной связи и подавляя активность связанной с рецептором JAK.
Показано, что SOCS1 снижает тирозинкиназную активность JAK1 , JAK2 и JAK3 [ Endo ea 1997 ]. В отличие от SOCS1 CIS подавляет проведение сигнала путем связывания с остатками фосфорилированного тирозина на цитоплазматическом домене рецептора, что предотвращает связывание с ними STAT3 [ Yoshimura ea 1995 ]. Эти результаты получены при изучении биологического действия эритропоэтина .
Таким образом, CIS предотвращает связывание STAT3 с рецептором, а SOCS блокирует тирозинкиназную активность JAK2 [ Matsumoto ea 1997 ], что в обоих случаях приводит к снижению фосфорилирования STAT3, который теряет способность проникать в ядро и регулировать экспрессию генов, чувствительных к действию цитокинов.
