Ингибиторы биологического действия лептина эндогенный

Содержание лептина в цереброспинальной жидкости составляет примерно 2-4 % его концентрации в крови, что позволяет предполагать существование специального механизма переноса гормона из крови в ЦНС, который имеет ограниченные возможности. Дальнейшее изучение коротких форм рецепторов, которые могут выполнять такую функцию, способно пролить свет на обсуждаемую проблему. Один из возможных механизмов формирования резистентности к действию лептина был открыт в исследованиях Флаера и соавторов [ Bjorbak ea 1998 , Bjorbak ea 1999 ]. Рецептор лептина относится к группе цитокиновых рецепторов класса I .

Идентифицировано семейство ингибиторов передачи гормональных сигналов, индуцируемых цитокинами , к которому принадлежит и ингибитор биологического действия лептина.

В исследованиях Флаера и соавторов [ Bjorbak ea 1998 ] внутри-брюшинное введение лептина мышам линии ob/ob в два раза увеличивало содержание мРНК SOCS3 в гипоталамусе и не оказывало заметного влияния на содержание мРНК CIS, SOCS1 и SOCS2. Лептин примерно также увеличивал количество мРНК SOCS3 в гипоталамусе контрольных животных, но не влиял на биосинтез SOCS3 в нейронах мышей линии db/db, у которых не экспрессируется длинная форма рецептора, участвующая в проведении гормонального сигнала. Эти результаты подтверждают мнение, что стимулирующее действие лептина на экспрессию SOCS3 в гипоталамусе можно наблюдать только при наличии в нейронах активного рецептора, когда гормон сохраняет способность проявлять свое основное биологическое действие. Гибридизация in situ обнаружила, что наиболее интенсивно мРНК SOCS3 экспрессируется в аркуатном ядре и дорсомедиальном гипоталамусе и менее интенсивно в паравентрикулярном ядре и вент-ромедиальном гипоталамусе, т. е. в структурах, в которых экспрессируется активная форма рецептора лептина [ Kristensen ea 1998 ]. В аркуатном ядре экспрессируются также NPY , РОМК , AGRP и CART ( медиаторы биологического действия лептина ), биосинтез которых в нейронах регулируется лептином. Исследовано подавляющее действие SOCS3 на проведение гормонального сигнала с участием лептинового рецептора в клетках яичников китайского хомячка [ Bjorbak ea 1999 ]. Совместная экспрессия генов SOCS3 и лептинового рецептора в клетках COS1 подавляет индуцируемое лептином фосфорилирование остатков тирозина в рецепторе, но не оказывает влияния на общее количество рецепторов, которые встраиваются в плазматические мембраны.

Другие ингибиторы цитокиновых рецепторов - CIS, SOCS1 и SOCS2 подобного действия на рецепторы лептина не оказывают. В трансформированных COS-клетках повышенная экспрессия гена SOCS3 подавляет активируемое лептином фосфорилирование JAK2, а из разрушенных COS-клеток, обработанных лептином, JAK2 и SOCS3 осаждаются вместе при обработке лизата клеток антителами к одному из белков [ Bjorbak ea 1999 ]. Эти данные указывают на существование тесных контактов между JAK2 и SOCS3 в клетках. Молекулярные механизмы ингибирующего действия SOCS3 на проведение гормонального сигнала пока остаются не до конца изученными. Имеющиеся данные лишь позволяют думать, что блокирующее действие SOCS3 на фосфорилирование остатков тирозина в рецепторе и JAK2 может быть одной из причин развития резистентности к действию лептина . Поэтому нечувствительность к лептину может формироваться под влиянием одного из продуктов экспрессии генов, транскрипция которых активируется самим гормоном. Таким образом, лептин обнаруживает способность контролировать свою функцию и ограничивать ее, а при определенных условиях, вероятно, индуцировать развитие резистентности к собственному биологическому действию, что может приводить к формированию патологического процесса и развитию ожирения.