Макрофаги: особенности распознавания опухолевых клеток
Побочным эффектом двухфазности функционального фенотипа макрофагов (МФ) является тот факт, что ростовые факторы , секретируемые МФ в ответ на стимуляцию, способствуют выживанию и пролиферации опухолевых клеток [ Fulton A., 1988 , Trejdosiewicz L.K., 1979 ]. МФ продуцируют множество ростовых факторов , способствующих образованию стромы вокруг опухоли , подрастанию сосудов, непосредственно пролиферации самих опухолевых клеток. Этот факт становится понятным в свете вышесказанного о том, что МФ сочетают защитные и репарационные функции, что приводит к неадекватному реагированию на опухолевые клетки и к стимуляции их роста во время второй, продуктивной, фазы ответа МФ на активацию.
Вероятно, причина стимуляции роста опухолевых клеток кроется не только в эволюционно закрепленном универсальном характере ответа МФ, связанном с раневым процессом , но и в совершенно неспецифичном способе распознавания чужеродных клеток. По всей видимости, макрофаги (МФ) распознают опухолевую клетку не как трансформированную и обладающую неограниченным пролиферативным потенциалом, а как не соответствующую индивидуальному "морфогенетическому коду" данного организма. По этой причине МФ используют стандартный "раневой" ответ , а не специфическую защитную противоопухолевую реакцию, существование которой вызывает сомнение у многих исследователей. Возможно, что МФ распознают незначительные модификации поверхности опухолевой клетки, как это происходит в случае распознавания МФ аллогенного трансплантата. Так или иначе, цитотоксический эффект МФ на опухолевые клетки не подлежит сомнению, но он имеет и обратную сторону.
Механизм, с помощью которого МФ распознают опухолевые клетки, остается неизвестен, но считается, что он не иммунологической природы и требует непосредственного контакта с опухолевой клеткой [ Раk C.C., 1991 ]. Данные, полученные различными авторами, говорят о том, что противоопухолевая активность макрофагов (МФ) может развиться независимо от трансплантационных антигенов, видоспецифичных антигенов, опухолеспецифичных антигенов, независимо от фазы клеточного цикла либо фенотипических изменений, связанных с трансформацией. В то же время МФ обладают способностью распознавать углеводы на поверхности опухолевой клетки, протеины, отвечающие за контакт с опухолевыми клетками, и фосфолипиды. Так, изменение количества фосфатидилсерина на мембранах некоторых опухолевых клеток коррелирует с увеличением цитотоксичности МФ. Необходимо отметить, что фосфатидилсерин не является специфическим маркером опухолевых клеток, его экспрессия на поверхности апоптозных лимфоцитов служит сигналом для их фагоцитирования МФ [ Fadok V,A., 1992 ].
Интерферон-гамма и мурамилдипептид усиливают адгезию МФ к неопластическим клеткам, но то же самое наблюдается и в отношении нетрансформированных клеток-мишеней. Связывание МФ с опухолевыми клетками любого вида зависит от температуры, но не зависит от типа опухолевых клеток [ Saiki I., 1986 ]. Это наблюдение также косвенно свидетельствует о том, что МФ не распознают специфические детерминанты опухолевых клеток, связанные с злокачественной трансформацией.
В распознавании опухолевых клеток принимают участие лектиновые рецепторы МФ [ Kawakami K., 1994 ]. Рецепторы лектинов широко распространены и обнаружены у совершенно неродственных групп животных, в том числе у миксомицетов и простейших. Рецепторы лектинов МФ позвоночных имеют гомологию с эмбриональными лектинами хондроцитов и принимают участие в распознавании клеток, подвергающихся апоптозу . По всей видимости, по аналогии с опухолевыми клетками, МФ распознают не отдельные специфические маркеры апоптозных клеток, а реагируют на изменение характера адгезионных контактов таких клеток и элиминируют их из популяции. Непосредственный контакт с опухолевой клеткой необходим МФ для ее распознавания и реализации полноценного цитотоксического ответа [ Раk C.C., 1991 ].
Доминирующее значение в осуществлении цитотоксических эффектов макрофагов (МФ) имеют, очевидно, короткоживущие продукты - свободные радикалы кислорода и азота , которые реализуют свое действие при непосредственном контакте с клеткой-мишенью. В этом случае можно ожидать, что в первой фазе ответа МФ подавление пролиферации опухолевых клеток осуществляется в первую очередь за счет радикалов и действия протеаз.
Таким образом, с одной стороны, продукция радикальных соединений четко детерминирована во времени и преобладает на первых этапах активации МФ; с другой стороны, синтез цитокинов и ростовых факторов имеет свою динамику, которая проявляется в осуществлении МФ репаративных функций и в дистантных эффектах МФ.
Положительный опыт терапии, направленной на индукцию апоптоза клеток растущей опухоли, уже имеется в лечебной практике. Так например, известно успешное применение ИЛ-10 в качестве агента, предотвращающего инфильтрацию опухоли макрофагами (МФ) и способствующего регрессии опухолевого узла [ Riehter G., 1993 ]. Все более широкое применение в клинической практике находят вещества, предотвращающие ангиогенез в растущей опухоли, в результате чего также индуцируется апоптотическая гибель опухолевых клеток в результате трофических нарушений [ Helena J.M., 1988 ]. Особенно эффективно сочетанное применение радиотерапии с ангиостатином , белком, являющимся протеолитическим фрагментом плазминогена. Механизм действия этого препарата может быть связан в том числе и с предотвращением доступа МФ в очаг опухолевого роста.
