Интегрины: структура и функции
Интегрины - это семейство трансмембранных гликопротеинов - рецепторов, состоящих из альфа- и бета-субъединиц, которые могут нековалентно связываться между собой в разных сочетаниях, формируя более 20 типов интегринов [ Akiyama, S.K. et al. (1995) ].
Гетеродимеры могут сохраняться в цитоплазматических пузырьках или экспрессироваться как трансмембранные рецепторы клеточной поверхности. Интегриновый рецептор имеет длинный N-концевой внеклеточный, трансмембранный и очень короткий С-концевой цитоплазматический домены. Различные сочетания альфа- и бета-субъединиц определяют специфичность связывания внеклеточного домена рецептора с тем или иным лигандом. Лигандами для интегринов чаще всего являются различные белки внеклеточного матрикса : коллагены , ламинин , фибронектин и др. Поэтому интегриновые рецепторы играют ключевую роль в контактном взаимодействии клеток с внеклеточным матриксом [ Ruoslahti, E. (1991) , Honn, K.V., and Tang, D.G. (1992) , Hynes, R.O. (1992) ].
Большинство интегриновых рецепторов может связываться с несколькими лигандами. Например, интегрин альфа 2 бета 1 связывается с ламинином и коллагенами I и IV типов, интегрин альфа 3 бета 1 - с фибронектином, ламинином и коллагеном I типа и т.д. Некоторые интегрины связываются лишь с одним лигандом: например, интегрин альфа 5 бета 1 - только с фибронектином, а интегрин альфа 6 бета 1 - с ламинином.
С другой стороны, с одним и тем же лигандом, например с ламинином, может связываться несколько различных интегринов.
Интегриновые рецепторы экспрессированы на разных типах клеток: фибробластах , эпителиоцитах , эндотелиоцитах , лейкоцитах и тромбоцитах , а также на опухолевых клетках . Один и тот же тип клеток может экспрессировать несколько разных интегринов, хотя есть интегрины, обладающие клеточной специфичностью: лейкоцитарный интегрин альфа L бета2 (LFA-1) и лейкоцитарный интегрин альфа М бета 2 (Мас-1) , а также интегрин альфа IIb бета 3 , экспрессируемый только тромбоцитами.
Прочное прикрепление клеток к внеклеточному матриксу осуществляется в небольших дискретных участках клеточной поверхности; эти участки адгезии называют фокальными контактами ( рис. 1 ). В этих участках сосредоточены интегриновые рецепторы, специфически связывающиеся с различными гликопротеиновыми компонентами матрикса: фибронектином , ламинином , коллагенами и др. Интегриновые рецепторы клетки связываются с теми гликопротеиновыми участками матрикса, которые содержат аминокислотную последовательность аргинин-глицин-аспарагин (так называемую RGD-последовательность ). Внутриклеточный домен интегринового рецептора через цепь различных связанных между собой цитоплазматических белков ( талина , альфа-актинина , винкулина и др.) связывается с актиновыми микрофиламентами цитоскелета. Таким образом осуществляется структурная связь между внеклеточным матриксом и цитоскелетом прикрепившейся клетки.
Как выяснилось, эта связь не только структурная, но и функциональная: адгезия клетки к различным компонентам внеклеточного матрикса "включает" цепь передачи сигналов от фокальных контактов внутрь клетки [ Gumbiner, B.M. (1996) , Hynes, R.O. (1992) , Danen, E.H. et al. (1995) , Burridge, K., and Chrzanowska-Wodnicka, M. (1996) , Malik, R.K., and Parsons, J.T. (1996) , Ruoslahti, E. (1996) ].
Интегриновый рецептор, связавшийся со своим лигандом, претерпевает конформационные изменения и индуцирует в цитоплазме повышение уровня Са2+ и рН [ Jacony M.E.E. et al. (1991) , Schwartz, M.A. et al. (1991) ], а также фосфорилирование по тирозину ряда белков, связанных с фокальным контактом [ Hynes, R.O. (1992) , Nojima, Y. et al. (1992) ].
Среди этих белков ключевыми участниками передачи сигналов являются тирозиновая протеинкиназа фокальных контактов - FAK ( pp125FAK ) [ Burridge, K. et al. (1992) , Hanks, S.K. et al. (1992) , Schaller, M.D. et al. (1992) , Nojima, Y. et al. (1995) , Tachibana, K. et al. (1995) ], прямо связанная с цитоплазматическим доменом бета-субъединицы интегрина, а также белки фокальных контактов - паксиллин (связанный с FAK и с винкулином) и тензин (связанный с винкулином и с концами актиновых микрофиламентов). Фосфорилирование по тирозину этих белков делает их способными активировать и вовлекать в последовательную передачу сигналов другие молекулы: субмембранные тирозиновые протеинкиназы семейства src , GTP-связывающие белки (G-белки) , цитоплазматические протеинкиназы и на конечном этапе - транскрипционные факторы клеточного ядра , результатом чего является модификация экспрессии специфических генов, проявляющейся в ростовых, морфогенетических и локомоторных реакциях прикрепившейся клетки [ Gumbiner, B.M. (1996) , Danen, E.H. et al. (1995) , Geiger, В. et al. (1995) , Gary, L.A. et al. (1996) ].
