Интегрины: экспрессия в опухолевых клетках
Изменения интегриновых рецепторов играют важную роль в механизмах опухолевой инвазии [ Heino, J. (1996) , Akiyama, S.K. et al. (1995) , Danen, E.H. et al. (1995) , Malik, R.K., and Parsons, J.T. (1996) , Giancotti, F.G., and Ruoslahti, E. (1990) , Heino, J. (1993) ].
В результате неопластической трансформации клетки наблюдаются ослабление или, наоборот, усиление экспрессии различных интегринов, а также изменение их аффинности (способности связываться со своими лигандами) [ Honn, K.V., and Tang, D.G. (1992) , Giancotti, F.G., and Ruoslahti, E. (1990) , Giancotti, F.G. (1996) ].
Так, нередко наблюдаемое у опухолевых клеток снижение экспрессии интегринового рецептора альфа 5 бета 1 к фибронектину сопровождается возрастанием миграционной активности этих клеток [ Ruoslahti, E. (1996) ] (по-видимому, благодаря ослаблению их адгезии к фибронектину), способствующей инвазии.
У многих типов опухолевых клеток происходит усиление экспрессии интегриновых рецепторов альфа 6 бета 1 или интегриновых рецепторов альфа 6 бета 4 к ламинину, что, по-видимому, облегчает клетке проникновение в окружающие ламининсодержащие структуры внеклеточного матрикса. Так, формирование инвазивного фенотипа у клеток рака предстательной железы связывают с высокой экспрессией интегрина альфа 6 бета 1 . Интересно, что в нормальных базальных клетках железы этот рецептор находится только на одной, обращенной к базальной мембране стороне клетки; при инвазивном раке альфа 6 бета 1 распределяется диффузно по всей клеточной поверхности [ Cress, A.E. et al. (1995) ].
Повышенный уровень интегрина альфа 6 бета 4 и его диффузное распределение по всей клеточной поверхности характерны для инвазивных плоскоклеточных карцином [ Giancotti, F.G. (1996) ].
Молекулы, участвующие в формировании фокальных контактов , являются мишенями для фосфорилирования онкобелками (продуктами онкогенов), обладающими тирозиновой протеинкиназной активностью, например белком онкогена src ( pp60src ).
Гиперфосфорилирование по тирозину цитоплазматического домена интегрина, возможно, лежит в основе механизма снижения аффинности некоторых типов интегриновыx рецепторов к их лигандам (например, к фибронектину), наблюдаемого у трансформированных клеток. При этом интегрин теряет кластерный характер расположения на клеточной поверхности и распределяется диффузно.
Гиперфосфорилирование цитоплазматических белков, связанных с фокальными контактами (например, FAК , паксиллина , винкулина и др.), может привести к дефектности контактов и ослаблению адгезии опухолевых клеток к определенным компонентам внеклеточного матрикса, что будет способствовать инвазии [ Malik, R.K., and Parsons, J.T. (1996) ]. FАК, кроме того, играет важную роль в передаче внутриклеточных сигналов, стимулирующих локомоцию клетки - существенный фактор в инвазивной активности. Имеется прямая корреляция между степенью фосфорилирования FАК и возрастанием скорости миграции клеток in vitro; экспрессия FАК повышена во многих инвазивных опухолях [ Malik, R.K., and Parsons, J.T. (1996) , Gary, L.A. et al. (1996) ].
