Инвазивный рост опухоли: роль миграции клеток
Разрушив тканевые барьеры, опухолевые клетки мигрируют. Перемещение клеток происходит и в норме - примерами могут быть миграция эндотелиальных клеток при ангиогенезе и миграция моноцитов из крови в очаг инфекции. Способность опухолевых клеток к локомоции - активному перемещению по поверхности внеклеточного матрикса - вносит существенный вклад в механизмы инвазивного роста. Локомоция является результатом ряда последовательных событий: от воздействия на клетки специфических цитокинов - мотогенов , которые включают каскад внутриклеточных сигналов, приводящих к изменениям цитоскелета, и контактных взаимодействий клеток с внеклеточным матриксом и друг с другом, до приобретения клетками характерного "локомоторного" фенотипа [ Levine, M.D., Liotta, L.A., and Stracke, M.L. (1995) , Matsumoto, K. et al. (1995) , Lauffenburger, D.A., and Horwitz, A.F. (1996) ]. Клетки первичной опухоли мигрируют сначала к сосуду, затем в его просвет, с током крови попадают в капилляры отдаленных органов, выходят из них и проникают вглубь органов, где образуют колонии. Перемещение клеток регулируется растворимыми медиаторами (их вырабатывают клетки органа-мишени) и внеклеточным матриксом . К растворимым медиаторам относятся цитокины (например, фактор роста гепатоцитов , вырабатываемый мезенхимными клетками ) и факторы подвижности (например, аутотаксин ), происходящие из клеток опухоли. Клетка, движущаяся по поверхности матрикса, приобретает отчетливо поляризованную форму: ее передняя (по направлению движения) часть имеет вид широкой и тонкой пластинки, по ее краю непрерывно образуются короткие и узкие выросты, которые то выпячиваются и прикрепляются к подлежащему матриксу, то втягиваются обратно; противоположная, хвостовая часть клетки редактирована и часто имеет вид длинного отростка.
Регуляция движения клетки может осуществляться двумя способами.
- Во-первых, изменениями в ее адгезивных взаимодействиях. Так, снижение адгезии опухолевых клеток к внеклеточному матриксу или друг к другу может увеличить их подвижность. Показано, что уровень экспрессии Е-кадхерина в раковых клетках и степень их подвижности (и инвазивной способности) находятся в обратной зависимости [ Jiang, W.G. (1996) , Birchmeier, W. et al. (1995) ]. Следует, впрочем, учитывать, что для активного перемещения клетки ее адгезивные связи не должны быть ни слишком прочными, ни слишком слабыми: образно говоря, одинаково трудно передвигаться как по клею, так и по скользкому льду.
- Другой способ контроля локомоции клеток осуществляется специальными цитокинами, называемыми мотогенами , которые способны стимулировать или (значительно реже) тормозить движение клеток. В настоящее время известно значительное число различных мотогенов [ Birchmeier, W. et al. (1993) , Stocker. M., and Gherardi, E. (1991) ].
Рецептор фактора роста гепатоцитов (мембранный рецептор с собственной тирозинкиназной активностью) кодируется онкогеном МЕТ . Избыточная экспрессия онкогена МЕТ способствует инвазивному росту и метастазированию опухоли. При активации рецептора возрастает синтез коллагеназ , что in vitro сопровождается инвазивным ростом, a in vivo - метастазированием.
Опухолевые клетки синтезируют аутотаксин - связанный с мембраной фермент, обладающий активностями фосфодиэстеразы I и нуклеотидпирофосфатазы, причем его активные центры находятся во внеклеточном пространстве. При расщеплении молекулы на уровне трансмембранного домена образуется растворимая форма аутотаксина, являющаяся аутокринным фактором подвижности.
Действие аутотаксина опосредовано рецепторами, сопряженными с G-белками .
Компоненты внеклеточного матрикса и базальной мембраны тоже служат факторами подвижности . In vitro матриксные гликопротеиды и коллаген, будучи как в растворенном, так и в нерастворенном состоянии, стимулируют миграцию клеток.
Показано, что опухолевые клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты и другие клетки, участвующие в заживлении ран, притягиваются к фрагментам матриксных белков. В норме эти фрагменты образуются при расщеплении компонентов внеклеточного матрикса и базальной мембраны протеазами, например металлопротеиназами.
Таким образом, миграция опухолевых клеток зависит от соотношения между синтезом и секрецией факторов подвижности мотогенов (например, фактора роста гепатоцитов и аутотаксина), активацией их рецепторов (например, фосфорилирование рецептора фактора роста гепатоцитов) и реакцией на них опухолевых клеток и фибробластов.
