Фактор подвижности клеток
Разрушив тканевые барьеры, опухолевые клетки мигрируют. Перемещение клеток происходит и в норме - примерами могут быть миграция эндотелиальных клеток при ангиогенезе и миграция моноцитов из крови в очаг инфекции.
Клетки первичной опухоли мигрируют сначала к сосуду, затем в его просвет, с током крови попадают в капилляры отдаленных органов, выходят из них и проникают вглубь органов, где образуют колонии.
Перемещение клеток регулируется растворимыми медиаторами (их вырабатывают клетки органа-мишени) и внеклеточным матриксом . К растворимым медиаторам относятся цитокины (например, фактор роста гепатоцитов , вырабатываемый мезенхимными клетками ) и факторы подвижности (например, аутотаксин ), происходящие из клеток опухоли.
Рецептор фактора роста гепатоцитов (мембранный рецептор с собственной тирозинкиназной активностью) кодируется онкогеном МЕТ . Избыточная экспрессия онкогена МЕТ способствует инвазивному росту и метастазированию опухоли. При активации рецептора возрастает синтез коллагеназ , что in vitro сопровождается инвазивным ростом, a in vivo - метастазированием.
Опухолевые клетки синтезируют аутотаксин - связанный с мембраной фермент, обладающий активностями фосфодиэстеразы I и нуклеотидпирофосфатазы, причем его активные центры находятся во внеклеточном пространстве. При расщеплении молекулы на уровне трансмембранного домена образуется растворимая форма аутотаксина, являющаяся аутокринным фактором подвижности.
Действие аутотаксина опосредовано рецепторами, сопряженными с G-белками .
Компоненты внеклеточного матрикса и базальной мембраны тоже служат факторами подвижности . In vitro матриксные гликопротеиды и коллаген, будучи как в растворенном, так и в нерастворенном состоянии, стимулируют миграцию клеток.
Показано, что опухолевые клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты и другие клетки, участвующие в заживлении ран, притягиваются к фрагментам матриксных белков. В норме эти фрагменты образуются при расщеплении компонентов внеклеточного матрикса и базальной мембраны протеазами, например металлопротеиназами.
Таким образом, миграция опухолевых клеток зависит от соотношения между синтезом и секрецией факторов подвижности (например, фактора роста гепатоцитов и аутотаксина), активацией их рецепторов (например, фосфорилирование рецептора фактора роста гепатоцитов) и реакцией на них опухолевых клеток и фибробластов.
