HGF/SF рецептор - продукт протоонкогена c-Met

Рецептором HGF/SF является трансмембранная тирозиновая киназа , кодируемая протоонкогеном c-Met ( Bottaro D.P., ea,1991 , Naldini L., ea, 1991b ).

Ген Met экспрессируется во многих типах клеток, но с чрезвычайно высокой интенсивностью в клетках эпителиального происхождения ( Didsbury J., ea, 1989 , Iyer A., ea, 1990 ).

Рецептор HGF/SF состоит из двух ковалентно связанных субьединиц альфа и бета. ( Giordano S., ea, 1989 , Giordano S., ea, 1993 ) Альфа субьединица формирует внеклеточный домен, бета-субьединица включает в себя домен, связывающий лиганд, трансмембранную часть и цитоплазматическую тирозин-киназу ( Comoglio P., ea, 1993 ). Известно, что уникальные фосфотирозиновые остатки трансмембранных тирозин-киназ обладают высоким сродством к Src-гомологичными доменам ( SH2 ) цитоплазматических эффекторов ( Comoglio P., ea, 1993 , Pawson T., ea 1993 ). Благодаря подобному сродству, активированный рецептор приобретает способность удерживать у мембраны ряд цитоплазматических белков - трансдукторов посредством их собственных SH2 доменов или SH2 доменов молекул-адапторов ( Cantley L.C., ea, 1993 ).

На С-конце рецептора HGF/SF имеется участок, содержащий два фосфотирозиновых остатка\белковый участок/фосфотирозиновые остатки/HGF , локализованных в последовательности YVH/NV ( Ponzetto C., ea, 1994 ). Одновременное фосфорилирование этих фосфотирозиновых остатков способствует связыванию рецептора HGF/SF с SH2 доменами фосфолипазы С-() ( PLC() ), что ведет к активации протеинкиназы С (PKC) и мобилизации кальция ; с SH2 доменами белка-активатора ras GTP-азы ( ras GAP ), фосфатидилинозитол-3-киназы PI3K ) ( Craziani A., ea, 1993 ).

HGF/SF активирует ras p21 в клетках линии А549 (карцинома легкого) ( Craziani A., ea, 1993 ).

HGF/SF стимулирует пролонгированную продукцию диацилглицерола посредством фосфатидилхолин-гидролизирующего PLC пути в культурах первичных крысиных гепатоцитов ( Osada S., ea, 1992 ).

Установлено, что активация белка из семейства GTP-связывающих протеинов - rho p21 , необходима, но недостаточна для стимуляции HGF/SF клеточной подвижности ( Takaishi K., ea, 1993 ). Точный механизм действия HGF/SF остается пока неизвестным, однако, можно предположить что, связывание HGF/SF c его рецептором c-Met активирует многие пути системы сигнальной трансдукции .

Эта гипотеза согласуется с многочисленными данными о плейотропном ответе, вызываемом HGF/SF в клетках-мишенях.

Ссылки: