Протоонкогены в сигнальных путях стимулирующих клеточное деление
Многие участники сигнальных путей, опосредующих в ответ на действие ростовых факторов активацию циклинзависимых киназ и, следовательно, стимуляцию клеточного деления, являются протоонкогенами.
Изменения их структуры (мутации), приводящие к ускользанию от воздействия негативных регуляторных факторов и/или перманентному повышению экспрессии, превращают такие протоонкогены в онкогены [ Bishop, 1991 , Rabbits, ea 1994 , Hunter, ea 1997 ]. Продукты идентифицированных онкогенов представляют все этажи регуляции митогенного сигнала [ Hunter, ea 1997 ]:
ростовые факторы - PDGF-b (Sis), FGF1 и др.;
рецепторные тирозинкиназы - EGF-R (ErbB) , HGF-R (Met) , Ret и др.;
белки семейства Ras - K-Ras, H-Ras и N-Ras;
эффекторы Ras - серин-треониновые киназы Raf и Mos ;
транскрипционные факторы - Jun , Ets1 , Myc и др.; и, наконец,
Складывается впечатление, что при детальном анализе в каждом новообразовании выявляются изменения хотя бы одного из компонентов сигнальных путей (протоонкогенов), вызывающие перманентную стимуляцию активности циклинзависимых киназ и инициацию клеточного деления вне зависимости от действия ростовых факторов.
Интересно, что сигнальный путь Cdk-Rb-E2F контролируется не только pRB, но и многими другими супрессорными белками ( рис. 2 ). Некоторые из них являются ингибиторными субъединицами Cdk ( CKI - Cdk Inhibitors ), опосредующими остановку клеточного цикла в ответ на различные внеклеточные и внутриклеточные сигналы [ Morgan, ea 1997 ].
