Инвазия опухолевая и метастазирование: краткий обзор
Можно, обобщая, сказать, что опухолевая инвазия и метастазирование - многофазные, тесно связанные друг с другом процессы. Инвазивная и метастатическая способность опухолевых клеток является следствием приобретения ими целого ряда фенотипических характеристик:
- дизрегуляция адгезивных взаимодействий опухолевых клеток друг с другом, с нормальными клетками микроокружения и с внеклеточным матриксом;
- продуцирование протеолитических энзимов, разрушающих внеклеточный матрикс;
- приобретение клеткой локомоторного фенотипа, включающего в себя изменения морфологии и цитоскелета;
- индуцирование ангиогенеза, обеспечивающего дополнительные пути эвакуации клеток первичной опухоли.
Немаловажное значение имеют и такие свойства опухолевой клетки, как:
- способность к значительной деформации, т.е. пластичность, позволяющая клетке проползать сквозь узкие тканевые щели [ Erkel, L.J., Ryd, W., and Hagmar, B. (1982) ];
- способность к направленному перемещению вдоль цилиндрических поверхностей различных волокнистых структур внеклеточного матрикса;
- способность размножаться в условиях механического противодействия микроокружения [ Saiga Т. et al. (1989) ].
Очевидно, что эти разнообразные фенотипические признаки определяются экспрессией различных молекул, кодируемых генами, которые, условно говоря, можно отнести к двум группам: активаторам и супрессорам инвазии и/или метастазирования [ Mareel, M.M. (1994) ].
Примерами активаторов могут служить гены, кодирующие некоторые молекулы межклеточной гетеротипической адгезии или адгезии опухолевой клетки с внеклеточным матриксом (например, интегрин альфа 6 бета 1 или CD-44 ), протеолитические энзимы, а также мотогены и их рецепторы на клеточной поверхности. Сюда же следует отнести гены, которые кодируют белки, участвующие в цепи последовательной передачи внешних сигналов (воздействия на клетку факторов роста или контактов клетки с внеклеточным матриксом или с другой клеткой) от поверхности клетки в ее ядро. Стойкая активация этих генов, т.е. превращение их в онкогены, может способствовать приобретению опухолевой клеткой инвазивных и метастатических свойств. Примером могут служить гены, кодирующие G-белки rас или rho , которые участвуют в регуляции актинового цитоскелета, адгезии и локомоции клеток, а также ген Tiam-1 , стимулирующий активацию белка rac1 и рассматриваемый как ген-активатор инвазии [ Michiels, F. et al. (1995) ]. Есть данные, что опухолевые клетки, трансфицированные онкогенами, кодирующими G-белки семейства ras , приобретают инвазивные и (или) метастатические свойства [ Hebert, E., and Monsigny, M. (1993) ].
В приобретении опухолевыми клетками метастатического фенотипа важную роль может играть антионкоген р53 : было показано, что инактивация р53 и связанная с ней отмена апоптоза способствуют выживанию опухолевых клеток во взвешенном состоянии (например, в системе микроциркуляции) и приобретении ими высокой метастатической активности [ Nikiforov, M.A. et al. (1996) ].
В качестве генов-супрессоров инвазии и/или метастазирования могут рассматриваться гены, кодирующие молекулы межклеточной гомотипической адгезии (например, Е-кадхерин-катениновый комплекс ) или определенные молекулы адгезии опухолевой клетки с внеклеточным матриксом ( интегрин альфа 5 бета 1 ) [ Mareel, M.M. (1994) ], а также белки (например, альфа-актинин или винкулин ), участвующие в формировании контактных структур [ Rodriguez-Fernandez, J.L. et al. (1992) , Gluck, U., Kwiatkowski, D.J., and Ben-Ze'ev, A. (1993) ]. К генам-супрессорам метастазирования относят ген nm23 , участвующий в регуляции пролиферации и локомоции клеток [ Kantor, J.D. et al. (1993) , Cipollini, G. et al. (1997) ]: трансфекция этого гена в опухолевые клетки тормозит их движение. Повышение экспрессии nm23 сопровождается снижением метастатического потенциала клеток некоторых опухолей человека [ De la Rosa, A., Williams, R.L., and Steeg, P.S. (1995) , MacDonald, N.J., De la Rosa, A., and Steeg, P.S. (1995) , Han, S. et al. (1997) ].
