Матриксные металлопротеиназы: экспрессия и канцерогенез
Матриксные металлопротеиназы считаются основными молекулами, способствующими метастазированию раковых клеток [ Fingleton, ea 2006 ]. Еще в ранних работах показана четкая связь между MMP, деградацией межклеточного матрикса и инвазией раковых клеток [ Liotta, ea 1980 , Liotta, ea 1986 ]. Строгая корреляция между изменением экспрессии MMP на уровнях мРНК и белка в различных типах рака человека с плохим клиническим прогнозом суммирована в целом ряде обзорных статей [ Fingleton, ea 2006 , Lochter, ea 1998 , Almholt, ea 2003 , Kerkela, ea 2003 , Mook, ea 2004 , Wagenaar-Miller, ea 2004 , Folgueras, ea 2004 , Sounni, ea 2005 , Vihinen, ea 2005 , Hofmann, ea 2005 , Bjorklund, ea 2005 , Ala-aho, ea 2005 ].
Анализ опубликованных данных показывает, что у больных раком присутствие или повышенная экспрессия многих MMP, включая MMP-1 , MMP-2 , MMP-3 , MMP-7 , MMP-9 , MMP-13 , MMP-14 , в первичных опухолях и/или метастазах положительно ассоциированы с прогрессией опухоли и коротким временем выживания. В то же время, например, в клетках рака груди человека способных к метастазированию наблюдается значительное снижение экспрессии MMP-8 по сравнению с их неметастазирующими аналогами [ Agarwal, ea 2003 ]. Это относительно редкий пример негативной корреляции между экспрессией MMP и прогрессией раковой опухоли. Однако даже для MMP, экспрессия которых положительно коррелирует с прогрессией опухоли, данные касающиеся экспрессии и активности МПП не являются решающими для прогнозирования развития заболевания и выживания пациента. В результате многочисленных исследований достоверно установлена вовлеченность MMP в индуцированный опухолями ангиогенез . (Эти данные обобщены в обзорах [ Fingleton, ea 2006 , Bjorklund, ea 2005 , Rundhaug, ea 2005 , Handsley, ea 2005 , Chantrain, ea 2006 ].)
MMP рассматриваются как перспективные мишени антираковой терапии. Ожидается, что эффект от дествия ингибиторов MMP в первую очередь будет выражаться в угнетении индуцированного опухолями ангиогенеза. Однако до настоящего времени нет ни одного ингибитора MMP , который был бы "работающим" лекарством [ Rao, ea 2005 ].
Перспективы исследований матриксных металлопротеиназ связаны, по- видимому, с изучением взаимодействий ферментов этой группы внутри сложных протеолитичеких каскадов. В последнее время для обозначения таких каскадов часто используется термин "протеазная паутина" (protease web). Предполагается, что понимание взаимосвязей внутри таких систем позволит более эффективно конструировать антираковые препараты, мишенями которых являются MMP [ Overall, ea 2006 ].
