Метилирование ДНК и канцерогенез: введение
В онкологии до последнего времени главенствовало представление об исключительно генетической природе рака ( рак - болезнь генов , нет опухоли без того или иного повреждения генома). За последние четверть века получено множество доказательств его справедливости. Установлено, что причиной возникновения опухоли и ее последующей прогрессии является накопление в клетках мутаций специфических генов . Это приводит к изменению структуры соответствующих белков и, как следствие, либо к неадекватной обстоятельствам митогенной стимуляции клетки (активация онкогенов), либо к инактивации генов-супрессоров , тормозящих клеточное размножение, либо к сочетанию того и другого (чаще всего).
Согласно альтернативной (эпигенетической) точке зрения, до последнего времени весьма непопулярной, опухоль - результат не повреждения, а неправильной работы генов (рак - болезнь регуляции генов, болезнь дифференцировки), которая может быть обусловлена метилированием ДНК. Вполне очевидно, что относительный вклад генетических и эпигенетических факторов в конкретные формы опухолей варьирует в широких пределах. В этой связи следует заметить, что эпигенетическая регуляция не исчерпывается одним лишь метилированием ДНК, но включает и другие механизмы и компоненты хроматина, в частности белки с хромодоменом [ Cavalli., ea 1998 ].
Недавние исследования привели, однако, к конвергенции этих, казалось бы, непримиримых позиций. Оказалось, что в канцерогенезе две составляющие - генетическая и эпигенетическая, причем относительный вклад каждой из них в конкретные формы опухолей человека варьирует в широких пределах. Гены-супрессоры и гены репарации в опухолях инактивированы в результате либо их повреждения, либо метилирования промоторов (в последнем случае имеет место "эпимутация" как эпигенетический эквивалент мутации, вызывающая те же функциональные последствия). Становится очевидным, что канцерогенами могут быть не только мутагены, но и другие факторы, воздействующие на клеточный метаболизм (в частности, на метилирование).
При канцерогенезе механизм метилирования ДНК существенно нарушается. Наблюдаемое при этом массовое метилирование CpG-островков (неметилированных в норме) обусловлено, по-видимому, не собственно реакцией de novo, а скорее механизмом спрединга, результаты активности которого закрепляются поддерживающим метилированием в ряду поколений опухолевых клеток.
Роль метилирования ДНК в патологии наиболее явно проступает в опухолевой трансформации, когда аберрантная и стабильная инактивация генов-супрессоров приводит к тому же эффекту, что и их физическое повреждение. Это явление было названо эпимутацией [ Holliday, ea 1991 ], т.е. эпигенетическим эквивалентом генетической мутации. Иногда применяют термин MAGI (methylation-associated gene inactivation) [ Amequera, ea 1990 ].
Необходимо отметить, что вклад метилирования ДНК в канцерогенез не исключительно эпигенетический. В силу значительной нестабильности 5-метилцитозин способен индуцировать мутации и, как следствие, способствовать канцерогенезу хорошо известным способом - генетическим. Здесь уместно отметить, кроме того, что метилирование подавляет процесс гомологичной рекомбинации
