IGFb-влияние на синтез белков внеклеточного матрикса почки
Ряд цитокинов и факторов роста влияет на метаболизм компонентов матрикса [ Matrisian, ea 1992 , Nagase, ea 1997 , Suzuki, ea 1995 , Abboud, ea 1997 ]. Особую роль в регуляции деградации матрикса играет TGFb . Так, показано, что TGFb индуцирует накопление матрикса клетками различного типа, стимулируя синтез белков внеклеточного матрикса, а в некоторых случаях подавляя активность MMP путем активации синтеза ингибиторов протеиназ [ Border, ea 1997 ]. Многие исследователи предполагают, что TGFb играет важную роль в развитии таких заболеваний почек человека, как диабетическая нефропатия , локальный сегментальный гломерулосклероз и IgA-гломерулонефрит [ Niemir, ea 1995 , Yamamoto, ea 1993 , Yamamoto, ea 1996 , Yoshioka, ea 1993 ] на уровне регуляции синтеза и распада белков матрикса. TGFb регулирует распад компонентов матрикса клубочков [ Sharma, ea 1995 ]. Повышенная продукция и/или повышенная экспрессия гена TGFb при диабетической нефропатии и гипергликемии показаны в экспериментах in vitro [ Yamamoto, ea 1993 , Nakamura, ea 1993 , Shankland, ea 1994 , Pankewycz, ea 1994 , Park, ea 1997 ] и in vivo [ Pankewycz, ea 1994 , Ziyadeh, ea 1994 , Poncelet, ea 1998 ]. Так, установлено, что экспрессия мРНК для TGFb увеличивается в клубочках и корковой ткани почки крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом, причем инсулин снимает эти изменения [ Nakamura, ea 1993 , Shankland, ea 1994 , Park, ea 1997 ]. Продукция таких белков матрикса, как фибронектин и тенасцин , возрастает под действием TGFb у крыс с диабетом [ Yamamoto, ea 1996 ]. Было установлено [ Poncelet, ea 1998 ], что TGFb1 индуцирует увеличение экспрессии мРНК для a1(I)-, a(III)-, a(IV) -цепей коллагена в мезангиальных клетках человека. Наряду с этим увеличение содержания мРНК для ТИМП-2 компенсирует возросшую экспрессию мРНК для MMP-2, в то время как содержание мРНК для MMP-1 уменьшается. В клеточной среде и клетках при этом происходит накопление коллагена I и коллагена IV . Интересно, что ранний ответ мезангиальных клеток на действие TGFb не зависит от синтеза белка de novo, тогда как более позднее увеличение экспрессии мРНК для a(I) -цепи подавляется циклогексимидом и, следовательно, связано с синтезом белка. Эти результаты указывают на то, что TGFb может влиять на метаболизм белков матрикса как непосредственно, так и опосредованно, через синтез других регуляторных молекул, хотя механизм этого процесса не выяснен.
С другой стороны, изменения в метаболизме матрикса проксимальных эпителиальных клеток канальцев человека , растущих в культуре в условиях гипоксии , которая, как считают, предшествует развитию фиброза , не зависят от повышенной продукции TGFb [ Orphanides, ea 1997 ].
