Гибель нейронов
Удивительной особенностью развития нервной системы является то, что многим ее нейронам суждено погибнуть в процессе своего развития. У беспозвоночных интенсивная гибель нейронов сопровождаемся стремительными изменениями, происходящими во время метаморфоза, и регулируется гормонами . Однако в развивающейся ЦHC как позвоночных, так и беспозвоночных гибель клеток пооисходит и в отсутствие значительных морфологических изменений.
Эксперименты, выполненные Гамбургером и Леви-Монтальчини, впервые выявили запрограммированную гибель нейронов эмбрионов позвоночных и зависимость степени гибели клеток от размеров ткани-мишени. Они показали, например, что в развивающейся конечности в то время, когда формируются первые синаптические связи с миофибриллами , погибает от 40 до 70% мотонейронов, пославших аксоны в эту конечность. Имплантация дополнительной конечности уменьшает долю погибшх мотонейронов, а удаление одного из зачатков конечности приводит к увеличению числа гибнущих клеток, что дает основания предположить, что мотонейроны конкурируют за некие трофические вещества, выделяемые тканью-мишенью.
В самом деле, большое разнообразие нейротрофических белков, в основном вырабатываемых в мышце, могут управлять развитием мотонейронов :
- МНФ (мозговой нейротрофический фактор, BDNF , brain-derived neurotrophic factor),
- ИФР (инсулиноподобный фактор роста, IGF (insulin-like giowth factor),
- CNTF (нейротрофический фактор ресничек , ciliary neurotrophic factor),
- GDNF (глиальный нейротрофический фактор , glial-derived neurotrophic factor),
- CDF (фактор холинергической дифференцировки, также называемый LIF , фактор подавляющий лейкемию, cholinergic differentiation factor или leukemia inhibitory factor) и
- ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) .
При их введении эмбриону эти белки предупреждают гибель мотонейронов, которые без этих факторов неминуемо погибли бы. Однако существует и несколько доказательств, включая анализ мутантных мышей, у которых отсутствует один или несколько подобных белков или их рецепторов, которые показывают, что ни один из этих факторов не является необходимым для выживания мотонейрона во время развития. Наилучшим кандидатом для фактора, регулирующего выживание мотонейронов, является пока еще неидентифицированный лиганд рецептора CNTF .
Избыточная продукция нейронов, после которой следует период гибели клеток, является характерной чертой развития нервной системы позвоночных. Возможно, некоторые из этих погибших нейронов не смогли бы образовать синапсы, или образовали бы их с неподходящей клеткой-мишенью. В подобных случаях гибель клеток связана с особенностью иннервации. Однако большинство клеток, которые гибнут, достигают и иннервируют правильные клетки-мишени. Таким образом, гибель клеток является основным механизмом, который поддерживает равновесие между количеством нейронов и их мишеней.
Неожиданной находкой явилось то, что ингибиторы образования мРНК или синтеза белков предотвращали гибель нейронов в отсутствие необходимых им нейротрофинов . Результаты этих и более поздних экспериментов показали, что гибель нейронов типично происходит через апоптоз . (Апоптоз - это процесс, активирующий внутреннюю "суицидальную" программу клетки, которая приводит к упорядоченному (запрограммированному) распаду ДНК и белков клетки). Существенно, что для этого необходим предварительный синтез протеолитических ферментов или синтез активаторов протеолитических ферментов .
