Глутаматные рецепторы в ЦНС
Множество физиологических тестов подтверждает идею о том, что глутамат , впервые открытый как возбуждающий медатор в нервно-мышечном контакте саранчи и гигантском синапсе кальмара , высвобождается в качестве медиатора в возбуждающих синапсах центральной нервной системы . Как было описано в главе 3 , ионотропные глутаматные рецепторы могут быть сгруппированы в два крупных класса:
- (1) NMDA-рецепторы (на основании связывания с N-метил-D-аспартатом ) и не-NMDA-рецепторы, включающие ANPA (по связыванию с альфа-амино-З-гидрокси-5-изоксазолпропионовой кислотой ) и
- (2) каинатные рецепторы .
NMDA-рецепторы формируют каналы, проницаемые для кальция , которые могут быть мишенью для действия ряда важных модулирующих факторов. Ионы магния блокируют ток через канал, сопряженный с NMDA-рецептором. Магниевый блок может быть снят действием сильной деполяризации ( глава 12 ). Активность NMDA-рецепторов также чрезвычайно сильно зависит от внеклеточного глицина , который, действуя аллостерически , способствует открыванию каналов глутаматом.
О роли кальция, входящего в клетку через NMDA-рецепторы, в длительных изменениях сигнализации в центральных синапсах было рассказано в главе 12 . Избыточный приток ионов кальция через NMDA-рецепторы является также причиной нейротоксичности , наблюдающейся при различных патологиях нервной системы , включая анорексию , гипогликемию и судороги . В этих условиях уровень глутамата сохраняется на высоком уровне в течение продолжительного периода, постоянно активируя NMDA-рецепторы и позволяя внутриклеточной концентрации кальция достигать цитотоксического уровня. Антагонисты NMDA-рецепторов могут предотвращать такую гибель нейронов .
В ЦНС глутамат используется в качестве медиатора практически повсеместно, что подтверждается данными авторадиографического исследования распределения NMDA-рецепторов и AMPA-рецепторов ( рис. 14.5 ). Оба типа рецепторов широко представлены в коре больших полушарий и многих подкорковых отделах мозга . В то же время имеются значительные различия в относительной доле того или иного типа рецепторов в разных отделах мозга. Например, в мозжечке клетки Пуркинье экспрессируют относительно большее число AMPA-, чем NMDA-рецепторов. Исследование распределения отдельных субъединиц рецепторов in situ гибридизацией выявило еще более четкие паттерны распределения. В самом деле, селективная экспрессия подтипов AMPA-рецепторов в ядрах слухового нерва в стволе мозга приводит к формированию быстрых каналов , что согласуется с той ролью, которую эти клетки играют в определении точного временного разрешения, необходимого для локализации источника звука ( глава 18 ).
