Длительное действие медиаторов непрямого действия
Синаптические взаимодействия, опосредованные непрямыми механизмами, развиваются, как правило, более медленно и длятся намного дольше, чем взаимодействия, опосредованные прямыми механизмами. В нервно-мышечном соединении на скелетной мышце требуется всего одна-две миллисекунды для того, чтобы ацетилхолин (АХ) освободился, прошел через синаптическую щель , связался и открыл ионотропные ацетилхолиновые рецепторы . В случае ответов, опосредованных, например, аденилатциклазой или фосфолипазой C синтез только одной молекулы цАМФ или гидролиз одного мембранного липида занимает несколько миллисекунд. Даже процесс активации мембранного канала при связывании субъединицы G-белка к самому ионному калалу имеет временной ход в секундном диапазоне, что отражает время жизни активной альфа-субъединицы. Ответы, опосредованные ферментативными реакциями с образованием внутриклетоных вторичных посредников типа цАМФ или IP3 , имеют еще более длительный временной ход и длятся от нескольких секунд до несколькиv минут, что отражает медленные изменения в концентрации вторичных посредников.
В то же время опыт нам подсказывает, что некоторые изменения в передаче сигналов в нервной системе могут сохраняться на всю жизнь. Каким образом могут происходить столь долговременные изменения в эффективности синаптической передачи? Одним из объяснений этому может быть особое свойство протеинкиназ , о которых говорилось в зтой главе. Эти ферменты сами по себе являются мишенью для фосфорилирования . Например, изначально активированная кальцием CaM-киназа II фосфорилирует сама себя. Если фосфорилируются несколько субъединиц, то свойства этого энзима кардинально меняются: он становится постоянно активным, и кальций-кальмодулиновый комплекс больше не требуется для поддержания его активности. Такого рода механизм может обеспечить долговременные изменения в активности киназы, что в свою очередь может привести к столь же длительному изменению в активности белков, являющихся мишенью этого фермента.
Для того, чтобы изменения сохранялись в течение нескольких дней и больше, обычно требуются изменения на уровне синтеза белков. Было показано, что многие из систем вторичных посредников , описанные в этой главе, вызывают изменения в синтезе белков ( рис 10.18 ). Эти изменения обычно происходят в результате активации одного или более сигнальных каскадов фосфорилирования белков , что приводит к фосфорилированию факторов транскрипции и изменению в экспрессии генов . Самые быстрые эффекты наблюдаются в случае экспрессии немедленных ранних генов c-fos , с-jun и zif/2681 , которые кодируют индуцируемые факторы транскрипции из семейств Fos , Jun и Krox . По окончании трансляции эти белки входят в ядро, где регулируют последующую экспрессию генов , приводя к метаболическим и структурным изменениям, навсегда изменяющим свойства клетки.
