Избирательные яды для натриевых и калиевых каналов
Со времен первоначальных опытов Ходжкина и Хаксли были найдены удобные фармакологические средства, позволяющие избирательно блокировать натриевые или калиевые токи. Особенно удобным средством блокирования натриевых токов оказался тетродотоксин (ТТХ) и его фармакологический спутник сакситоксин (STX1) ( глава 3 ). ТГХ представляет собой сильный яд, содержащийся в яичниках и других органах рыбы фугу . В своем обзоре Као описывает захватывающую историю этого яда, начинающуюся с его открытия китайским императором Шуи Нунгом (2838-2698 до н.э). Император лично испробовал 365 различных веществ, составляя свою фармацевтическую коллекцию, и прожил на удивление долго. STX синтезируется морским планктоном и накапливается в питаюшихся планктоном моллюсках, таких как аляскинский Saxidomus . По силе действия этот яд сравним с ТТХ, употребление в пищу всего одного такого моллюска (сырым или в вареном виде) может привести к смертельному исходу.
Важлое преимущество ГТХ для нейробиологических опытов заключается в высокой избирательности его действия. Мур, Нарахаши и их коллеги в своих экспериментах на аксоне кальмара показали, что ТТХ в концентрации всего 1 мкмоль или ниже избирательно блокирует потенциалзависимые натриевые каналы . Изменение потенциала фиксации аксона, обработанного ТТХ, не приводит к возникновению входящего натриевого тока, но лишь выходящего калиевого ( рис. 6.4 А и В). Величина и временной ход калиевого тока не изменяются в присутствии ТТХ. Внуриклеточное введение ТТХ в аксон никак не действует на ток. Эффект STX ничем не отличается от эффекта ТТХ. Оба токсина связываются с одним и тем же посадочным местом, расположенным во внешнем устье канала, через которое проходят ионы натрия, и физически перекрывают им проход через мембрану.
Для калиевых каналов, участвующих в потенциале действия, также было найдено несколько блокирующих их веществ. Так, в аксоне кальмара и миелинизированном аксоне лягушки , как показали Армстронг, Хилле и их коллеги, тетраэтиламоний (TEA ) в концентрациях выше 10 ммоль блокирует потенциалзависимые калиевые каналы ( рис. 6.4 С).
В аксоне кальмара TEA необходимо добавлять во внутриклеточный раствор, поскольку он блокирует внутреннее устье канала; в других препаратах, таких как перехват Ранвье лягушки , TEA эфйективен и при внеклеточной аппликации. Другие соединения, такие как 4-аминопиридин (4-АР) или диаминопиридин (DAP) , блокируют калиевые каналы в миллимолярных концентрациях как снаружи, так и изнутри клетки.
