Локализация рецепторов медиаторов: общие сведения
В синапсах центральной нервной системы ионотропные рецепторы сконцентрированы в постсинаптической мембране непосредственно под нервным окончанием ( глава 9 ); метаботропные рецепторы имеют меньшую плотность и не так точно локализованы. Например, в глутаматергических синапсах коры мозжечка и гиппокампа млекопитающих ионотропные рецепторы AMPA-типа занимают постсинаптическую мембрану прямо напротив мест высвобождения медиатора, тогда как метаботропные рецепторы локализованы в окружающей удаленной части постсинаптической мембраны.
Как рецепторы медиаторов столь точно удерживаются в данном конкретном месте? В нервно-мышечном контакте скелетной мускулатуры позвоночных АХР являются неподвижными, так как они представляют собой часть постсинаптического аппарата, образованного белками цитоскелета, и мембранными и мембрано-связанными белками ( рис. 13.20 ). Как полагают, в постсинаптическом аппарате 43 кДа белок рапсин (rapsyn), ассоциированный с АХР, и компоненты комплекса дистрофина (distrophin) играют определенную роль в локализации АХР. Дистрофиновый комплекс, который связывает вместе миофибриллы цитоскелета , мембрану и окружающий внеклеточный матрикс, обеспечивает структурную опору для мышечной клетки. Мутации компонентов комплекса дисфофина являются причиной развития мышечной дистрофии Дюшена , при которой повреждаются и дегенерируют мышечные волокна.
В тормозных синапсах центральной нервной системы глициновые рецепторы "заякорены" в цитоскелете с помощью тубулинсвязывающего белка гефирина (gephyrin). Гефирин также необходим и для локализации ГАМКа-рецепторов в постсинаптической мембране, хотя прямого взаимодействия между гефирином и субъединицами ГАМКа-рецепторов не продемонстрировано. Гефирин взаимодействует с несколькими внутриклеточными компонентами, которые обеспечивают ответ клетки на активацию или действие трофических факторов . Такие взаимодействия, вероятно, играют центральную роль в создании и стабилизации постсинаптической специализации в тормозных синапсах.
В возбуждающих синапсах центральной нервной системы были обнаружены три семейства белков, взаимодействующих с глутаматными рецепторами ( рис. 13.21 ). Белки каждого из семейств имеют один или более PDZ доменов , которые являются консервативными регионами, опосредующими белок-белок взаимодействия.
Глутаматные рецепторы NMDA-типа связаны с белками семейства PSD-95 , которые являются главными компонентами, образующими постсинаптическое уплотнение.
Глутаматные рецепторы AMPA-типа соединены с белками семейства GRIP .
Метаботропные глутаматные рецепторы связаны с членами семейства Homer белков .
Первоначально внимание исследователей было сконцентрировано на той роли, которую такие белки играют в локализации рсцепторов в определенных местах на синаптической мембране. Однако стало ясно, что эти белки играют также важную роль в создании внутриклеточной структуры, которая активирует (рекрутирует) внутриклеточные сигнальные белки , включая синтазу оксида азота , рецептор тирозинкиназы Rat , рецептор тирозинкиназы MAP , рецептор Rsk-киназы , рецепторы IP3 и Ras-подобные малые ГТФазы .
Таким образом, эти белки могут не только определять расположение рецепторов, но и детерминировать последствия активации рецепторов.
